针灸治疗高尿酸血症的机制研究进展

袁红，徐培鑫，周可艳，管世豪，王超，孙军刚

摘要：高尿酸血症（HUA）是由于血清尿酸（SUA）水平增加一种代谢性疾病。然而，长期服用降尿酸药物存在副作用，针灸作为安全有效的治疗手段，其作用机制研究进展较匮乏。本文现对近年针灸对HUA调节机制进行归纳总结，分析促进尿酸代谢、缓解炎性反应、改善肠道菌群减低SUA水平，延缓或预防HUA相关并发症的机制。

关键词：高尿酸血症；针灸机制；嘌呤代谢异常

中图分类号：R245                                   文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.08.037

文章编号：1006-1959（2024）08-0173-05

Research Progress on the Mechanism of Acupuncture and Moxibustion

in the Treatment of Hyperuricemia

YUAN Hong1，XU Pei-xin1，ZHOU Ke-yan1，GUAN Shi-hao1，WANG Chao1，SUN Jun-gang2

（1.School of Acupuncture and Moxibustion and Massage，Chengdu University ofTraditional Chinese Medicine，

Chengdu 610032，Sichuan，China;

2.Sub-Health Center，Sichuan Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，Chengdu 610041，Sichuan，China）

Abstract：Hyperuricemia （HUA） is a metabolic disease due to increased serum uric acid （SUA） levels. However， long-term use of uric acid-lowering drugs has side effects. As a safe and effective treatment， the research progress on the mechanism of acupuncture and moxibustion is scarce. This article summarizes the regulation mechanism of acupuncture and moxibustion on HUA in recent years， and analyzes the mechanism of promoting uric acid metabolism， alleviating inflammatory response， improving intestinal flora to reduce SUA level， delaying or preventing HUA-related complications.

Key words：Hyperuricemia;Acupuncture and moxibustion mechanism;Abnormal purine metabolism

高尿酸血癥（hyperuricemia， HUA）是指机体嘌呤代谢异常，尿酸（uric acid， UA）生成过多或排泄减少，从而过度积聚在血液中的状态。根据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》，在正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹SUA水平超过420 μmol/L，即可诊断为HUA[1]。随着人们饮食结构的改变，蛋白质和嘌呤食物摄入量的增加，2015-2017年我国HUA平均患病率已高达17.7%（男性23.5%，女性11.7%）[2]。HUA既能发展成痛风，又是造成高血压、糖尿病、心肾疾病的重要病因[3]。目前西医药物治疗分为两种方法，使用抑制嘌呤代谢相关酶的降UA药物，如别嘌呤醇、非布司他、托匹司他等，以及促进UA排出药物，如苯溴马隆、曲尼司特等[4]。但长期服用此类药物存在肝肾毒性，引发心血管反应，以及头痛或皮疹等副作用[5-7]，而针灸治疗HUA具有安全、价廉、有效的特点，通过减少尿酸生成、增加尿酸排泄达到降低血清尿酸（serum uric acid， SUA）水平，预防及延缓各种并发症[8-10]。本文现从促进尿酸代谢、缓解炎性反应、改善肠道菌群等方面分别阐述针灸治疗HUA相关机制，旨在为针灸治疗HUA机制提供理论支撑，帮助针灸治疗HUA相关机制研究开拓新思路，推广针灸在早期HUA治疗中的临床应用提供参考。

1高尿酸血症发病机制

1.1尿酸生成代谢  UA生成机制：UA是嘌呤代谢的终产物。嘌呤是DNA和RNA的组成部分，包括三磷酸腺苷、三磷酸鸟苷、环磷酸腺苷等。嘌呤内源性来源约占80%，由人体内氨基酸、核苷酸类等物质合成；外源性食物摄入占20%，主要包括海鲜、豆制品、菌藻类、动物内脏、肉类、啤酒等[11]。腺嘌呤和鸟嘌呤在关键限速酶嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶（XOD）催化下最终分解为UA[12]。另外，骨髓和淋巴增生性疾病治疗时破坏细胞造成核酸代谢加速，SUA水平升高导致继发性HUA[4]。UA排泄机制：UA约70%从尿液中排出，30%从胃肠道排出[13]。阴离子转运蛋白如尿酸盐阴离子转运蛋白1（URAT1）、葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）、有机阴离子转运蛋白4在肾脏中对多数UA进行重吸收。除此之外，如有机阴离子转运蛋白1（OAT1）、有机阴离子转运蛋白3、多药耐药蛋白4和三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2（ABCG2）等排泄相关转运蛋白则帮助UA排泄[14，15]。因此，通过降低重吸收相关蛋白表达或竞争性结合UA转运位点来改善HUA[16]，同时也可增加排泄蛋白表达来降低SUA水平。此外，胃肠道在UA排泄中发挥着重要作用，肠道菌群的数量及种类与尿酸排泄有密切关联，如gasseri PA-3菌株能促进尿酸排泄，降低SUA水平[17]。ABCG2也分布在肠上皮中，能促进尿酸在肠道中的排出[18]。肠道的一些菌群如Lactobacillus 及 Pseudomonas属菌株可以合成尿酸分解酶如尿酸酶，使尿酸最终分解为尿素[19]。上述研究表明，尿酸通过嘌呤内源性来源和外来食物摄入合成，通过尿液及胃肠道排出，通过梳理尿酸代谢机制后才能明确针灸干预HUA的具体机制。

1.2高尿酸血症与炎症反应  尿酸代谢紊乱导致氧化应激水平的增加，造成线粒体的损伤、肾素-血管紧张素系统的激活、内皮功能障碍等不利影响[20]，进一步引起DNA损伤、酶的氧化和失活、炎症因子产生、炎症细胞浸润、细胞凋亡，将影响多个脏器系统[21，22]。此外，尿酸单钠晶体通过激活人原代巨噬细胞分泌溶酶体蛋白酶，促炎性细胞因子，如IL-1β、IL-18和干扰素[23]。除尿酸单钠晶体之外，可溶性尿酸盐也可能具有促炎作用，直接刺激人外周血单个核细胞中促炎性细胞因子如IL-1β的产生[24，25]。除上述不利影响外，HUA炎症因子水平升高还可导致肠道微生物群紊乱[26]及肠道上皮细胞完整性的破坏，使肠道通透性增加，造成细菌或细菌产物的易位[27]，加重慢性炎症，形成了恶性循环。而肠道微生物群通过修复肠道屏障、减少炎症反应，可明显改善肠道屏障功能。

1.3中医病因病机  HUA在古书中未见明确记载，多数医家认为其机制与痛风关系密切。据其性质，最早记载于《黄帝内经》中的“痹证”；其次，痛风最早的原型源于汉代《伤寒杂病论》的“历节病”；再有唐宋时期的“白虎历节“；最终，元代朱丹溪的《格致余论》才专立“痛风论”，认为痛风是血中污浊凝涩而致病，治以温通化湿散瘀。隋代巢元方及唐代孙思邈认为其是由臟腑热毒流入四肢导致骨节掀热肿痛。现代多数医家考虑其病因为饮食起居失于调摄，平素喜食膏粱厚味，损伤脾胃，脾胃运化失司，肝脾失调，痰湿内生，积久成瘀，体内“浊毒”难以排出致痛风[28]。杨瑞宇等[29]通过红外热成像手段发现大腹及肾区代谢偏弱，证实其病因脾肾亏虚为本，津液代谢失常致痰湿内生为标。

2针刺治疗机制

临床针灸治疗HUA多选用脾俞、肾俞、肝俞、足三里、三阴交、阴陵泉、丰隆、太白、内庭、中脘、天枢等穴位，以上穴位多数位于脾胃经络之上，通过健脾化湿来调节津液代谢障碍，恢复脾胃运化功能，其次肝、肾、肾的背腧穴可直接调节脏腑功能，纠正肝脾不调，起到健脾固肾的作用。

2.1促进尿酸代谢  研究表明针灸可以通过调控尿酸代谢相关转运酶来降低其水平。刘旭峰等[30]通过针刺“肾俞”“太溪”穴，“肝俞”“太冲”穴对HUA大鼠尿酸的研究表明，针刺“肾俞”或“肝俞”使URAT1表达下降（P＜0.05），降低SUA含量，针刺“肾俞”“太溪”穴比“肝俞”“太冲”穴使OAT1表达显著升高（P＜0.05），促进尿酸排泄。另一项研究表明[31]，通过针刺“肾俞”“太溪”穴或“肝俞”“太冲穴”都可使HUA大鼠肝匀浆中XOD、腺苷脱氨酶（ADA）的活性降低，减少嘌呤合成，而且“肝俞”“太冲”穴还能降低HUA大鼠肝匀浆中鸟嘌呤脱氨酶（GDA）的浓度，减少鸟嘌呤转化为黄嘌呤来达到降低SUA水平的目的。研究发现[32]，针药并用较仅口服中药而言，除了可以降低肝肾组织XOD活性之外，还能有效降低HUA大鼠SUA水平。此外，穴位贴敷可抑制HUA动物模型肝组织中XOD和GDA活性，减少嘌呤氧化分解形成尿酸[33]，并降低肾脏中尿酸重吸收相关蛋白如URAT1和GLUT9的表达，以促进尿酸排泄[34]。谭丽等[35]研究发现，通过足三里周围刺络泻血疗法可抑制血清中XOD、ADA活性，抑制尿酸合成达到降低大鼠SUA水平。通过针灸在降尿酸代谢途径相关研究发现，首先针灸可以通过调控尿酸重吸收相关转运蛋白如URAT1、GLUT9，尿酸排泄相关转运蛋白如OAT1来降低SUA水平；其次，针灸能够降低XOD、ADA、GDA的活性从而减少嘌呤合成，最终降低SUA水平。

2.2缓解炎性反应  研究表明[36]，HUA患者氧化应激水平的增加，造成白细胞计数、多种白细胞介素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子升高，与HUA患者的病情进展存在重要关系。通过早期开展抗炎治疗，降低HUA患者的炎症因子水平，不仅能够明显缓解症状还可极大限度延缓病情[37]。动物实验证实[8]，针刺及艾灸“足三里”对可减低HUA模型小鼠尿酸水平，还能下调IL-10的表达，TNF-α各组间无显著差异（P＜0.05）。HUA是导致痛风的关键因素。临床研究显示[38]，针灸联合蠲痹汤治疗痛风完成后C反应蛋白（CRP）、IL-1β、血尿酸、红细胞沉降率、环氧合酶-2较治疗前均显著下降，且指标下降幅度均显著高于仅口服西药组（P＜0.05）。张慧森等[39]使用温针灸联合西药治疗痛风，结果显示患者治疗后血清IL-1β、IL-18、CRP水平均较治疗前降低，且效果优于单纯西药组（P＜0.05）。陈新华等[40]利用针刺、电针、刺血、艾灸治疗急性痛风性关节炎模型大鼠，发现除了针刺组IL-4蛋白表达，其他三组的IL-1、IL-4、IL-10、TNF-α蛋白表达均明显降低（P＜0.05），并且刺血疗法效果最好。痛风性关节炎临床研究发现，火针围刺既能解决症状、降低SUA水平，可降低痛风性关节炎患者IL-1β水平[41]。综合以上研究提示针灸能够缓解HUA患者机体微炎症状态，改善IL-1、IL-4、IL-10、IL-18、CPR等，然而针灸在改善TNF-α蛋白水平实验结论存在差异，是否因为HUA大鼠与急性痛风性关节炎模型大鼠TNF-α蛋白水平存在差异，值得进一步研究。穴位贴敷、刺络放血、火针围刺等不同的疗法都能有效降低SUA水平，然而传统针灸与几种疗法之间缺少对比研究证明谁的疗效更优，或者说几种疗法之间作用机制有何异同，都值得进一步探索。

2.3改善肠道菌群  由于30%的尿酸从肠道中排出，肠道菌群在其中具有重要意义。研究发现[42]，HUA患者较健康人呈现菌群失调状态，双歧杆菌及乳酸杆菌能提高尿酸排泄的能力，并减少尿酸在肠道中的吸收，对于降低SUA尿酸水平具有重要作用。此外，肠道的一些菌群如乳酸杆菌、假单包菌等可以合成尿酸分解酶如尿酸酶、尿囊素酶、尿囊酸酶，使其分解为尿素[43]。醋酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖等肠道菌群代谢物能够给肠上皮细胞提供能量，促进尿酸排泄[44]。Guo Z等[45]研究发现，在嘌呤的氧化代谢中，黄嘌呤脱氢酶可由人肠道细菌的大肠杆菌组分泌，尿酸的转运蛋白也可通过人体肠道中微生物分泌。一项动物实验发现[46]，通过针刺造模的HUA大鼠发现其肠道菌群的结构和功能能得到一定改善，升高肠道有益菌群数量，对菌群的组成具有良性调节作用；另外，能通过改善肠道炎症、加强肠道屏障来帮助尿酸排出。目前针灸通过肠道菌群治疗HUA临床研究相对较少，但肠道菌群在尿酸代谢过程中具有重要意义，为HUA诊治提供了新的方法和思路，肠道菌群影响尿酸代谢的具体作用机制在分子水平上应被进一步研究。

3总结及展望

HUA不及时治疗将会导致各种难以治愈的并发症。药物治疗虽作为主要疗法，但存在肝肾损伤的副作用。针灸治疗HUA疗效确切，其机制主要包括调控尿酸重吸收相关转运蛋白如URAT1、GLUT9，尿酸排泄相关转运蛋白如OAT1来降低SUA水平；降低XOD、ADA、GDA的活性从而减少嘌呤合成，最终降低SUA水平，缓解HUA患者机体微炎症状态，改善IL-1、IL-4、IL-10、IL-18、CPR水平等；然而针灸在改善TNF-α蛋白水平实验结论存在差异，需要进一步高质量临床研究证明，提高肠道有益菌群数量，对菌群的组成具有良性调节作用。目前针灸往往在高尿酸引起并发症后才应用于治疗中，此时身体各个关节和脏腑结构和功能已经存在不同层度的损害。虽然针灸能明显缓解相关症状，却无法逆转相关损伤，限制针灸在HUA患者中的推广应用，故临床上应早期让针灸介入治疗。目前针刺相关临床研究仍缺乏多中心，大样本的研究结论，相关结果可能存在偏倚，更多规范的临床研究设计去探讨不同针灸方法治疗HUA的作用机制及疗效被迫切需要。针灸调节相关转运蛋白多集中在URAT1、GLUT9、OAT1上，其它嘌呤转运相关蛋白是否也能被针灸调控，不同转运蛋白调控尿酸的差异如何都值得进一步值得探讨。此外，肠道菌群与尿酸的代谢关系值得关注，肠道菌群和其代谢产物在HUA发生发展中具有重要意义，为HUA的诊疗提供了新的方法和思路，却因其数量种类繁多，易受到各种环境因素影响，相关研究开展较少处于起步阶段，其影响HUA发展进程的具体作用机制在分子水平上尚未明确。

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收稿日期：2023-04-19；修回日期：2023-05-31

编辑/肖婷婷