三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2与痛风病关联的病理机制研究进展

韩 宇 黄锦坚 林志健 张 冰 王 雨

(北京中医药大学中药学院,北京,102488)

痛风病是一种与高尿酸血症及尿酸盐沉积密切相关的代谢性疾病[1]。既往临床研究者认为痛风病即痛风性关节炎,如2011年《原发性痛风诊断和治疗指南》、2013年《原发性痛风的诊断指南》提出痛风包括急性特征性关节炎、痛风石,但仍局限于关节的病理改变,认为高尿酸血症与痛风性关节炎是2种不同的疾病[2-3]。据2017年发布的《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》指出“高尿酸血症出现尿酸盐沉积,导致痛风性关节炎、尿酸性肾病和肾结石,即痛风”,这一共识打破了痛风仅仅是局部关节炎的认知,明确了高尿酸血症与尿酸盐沉积是痛风的病理生理特征[4]。2020年《高尿酸血症/痛风患者实践指南》指出高尿酸血症与痛风是同一疾病的不同状态,指南对高尿酸血症和痛风的不同状态进行了新的定义,根据疾病进展和表现分成了3个阶段和8个状态,认识到高尿酸血症与尿酸盐沉积(关节、肾脏)密不可分,是一个连续性、进展性的病理过程[5]。

基于以上认识,本课题组将痛风病总结为高血尿酸引起尿酸盐局部沉积及其炎症反应,故痛风病包括高尿酸血症期、痛风性关节炎期、尿酸性肾病期,已经得到业内相关专家认可,并已经作为系列专栏文章进行报道[6-7]。其中高血尿酸是尿酸盐沉积及其引发的痛风性炎症反应的重要生化基础,而尿酸生成和(或)排泄的平衡是决定机体内尿酸水平稳态的关键因素[8]。尿酸主要通过肠道和肾脏进行排泄,分别负责人体内33%、66%的尿酸排泄,其尿酸外排主要依赖于肠道及肾脏中的尿酸转运体,如尿酸转运体1(Urate Anion Transporter 1,URAT1)、有机阴离子转运体家族(Organic Anion Transporters,OATs)、葡萄糖转运体9(Glucose Transporter 9,Glut9)、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2(Adenosine Triphosphate Binding Cassette Transporter G Member 2,ABCG2)等。其中,ABCG2在肠道和肾脏中均可表达,是同时介导肠-肾双重尿酸排泄途径的重要转运体,近期研究报道ABCG2与痛风性炎症反应密切相关[9-10]。结合痛风病病情分期和病理进展的前沿认识,提示ABCG2可能全程参与了痛风病的发生发展,可能是关联痛风病各阶段疾病进程的潜在关键靶点。因此,本文围绕ABCG2,切入痛风病的高尿酸血症期、痛风性关节炎期、尿酸性肾病期,对ABCG2与痛风病相关的机制研究进行综述,以期为痛风病的深入探讨和综合防治提供新的见解。

1 ABCG2的结构特点、组织定位及转运功能

1.1 ABCG2的基因定位与蛋白结构特点 DOYLE等[11]于1998年在乳腺癌细胞株MCF-7/AdrVp中检测到2.4 kb大小的mRNA,逆转录合成cDNA,获得具有多药耐药性的跨膜转运蛋白,将其命名为乳腺癌耐药蛋白(Breast Cancer Resistance Protein,BCRP);ALLIKMETS等[12]发现该基因是一种新的人三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate,ATP)结合盒(ATP-binding Cassette,ABC)转运蛋白基因,并且在胎盘中高度表达,属于多药抗性转运蛋白的亚家族成员,将其命名为胎盘特异性ABC转运蛋白基因(ATP-binding Cassette Gene,ABCP)。随后,基于结构及系列同源性的系统发育分析,发现该基因是ATP结合盒转运蛋白G超家族的第2个成员,该基因后被人类基因组命名委员会(HUGO Gene Nomenclature Committee,HGNC)重命名为ABCG2。

人类的ABCG2基因位于染色体4q22-23,长度为66 kb,由16个外显子和15个内含子组成。该基因编码655个氨基酸残基,翻译后形成大小为72 kDa的跨膜转运蛋白。区别于ABC结合盒转运蛋白家族的其他成员,ABCG2仅有6个疏水跨膜结合域(Transmembrane Spanning Domain,TMD)和2个亲水核苷酸结合域(Nucleotide-bind Domains,NBDs),被称为ABC家族的半转运体(Half Transporter)。见图1。ABCG2由ATP水解核苷酸结合结构域和跨膜结构域组成,前者位于细胞质中并为转运过程提供能量,后者负责底物的结合及其在膜上的转运,其转运等相关生理功能的发挥依赖于寡聚体化来实现,即2个ABCG2半转运体通过二硫键连接形成同源二聚体,使其结构近同于ABC家族的完全转运体[13]。

图1 ABCG2的结构(本图来自Figdraw平台)

1.2 ABCG2的组织表达情况 ABCG2在人体多个正常组织和器官均有不同程度的表达与分布。DOYLE等[11]采用ABCG2 cDNA探针法仅在胎盘检测到ABCG2 mRNA表达,用斑点杂交(dot-blot)技术亦检测到ABCG2 mRNA在肝脏与小肠处高表达。FETSCH等[14]采用免疫组织化学法对人体正常组织ABCG2的蛋白表达情况进行观察,发现ABCG2蛋白高表达于肝脏、胎盘、子宫、肾上腺等组织中。UNO和YAMAZAKI[15]应用与人类的基因结构和基因组表达相似的犬猕猴检测ABC转运蛋白表达情况,观测到ABCG2 mRNA在空肠中表达最丰富。GUTMANN等[16]对14名健康受试者中胃肠道的BCRP mRNA表达情况进行活检聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction,PCR)测定,发现BCRP mRNA在十二指肠中的表达量最大,并持续下降到直肠(末端回肠93.7%、上结肠75.8%、横结肠66.6%、下结肠62.8%、乙状结肠50.1%)。HULS等[17]发现了ABCG2在人肾近端小管刷边界膜上表达。此外,ABCG2在调节药代动力学(结肠、小肠、肝、肾)和血液组织屏障(脑、睾丸、胎盘)的组织中表达最高[18]。采用人类蛋白谱数据库(Human Protein Atlas,HPA)检索组织中ABCG2的蛋白表达情况,发现ABCG2于具有排泄、分泌功能的组织中高表达,如消化道、肝脏、脑皮质、胎盘及睾丸等。见图2。

图2 ABCG2在人体组织中的表达情况 (来源于HPA数据库)

1.3 ABCG2的转运功能 ABCG2作为一种外排转运蛋白,对多种物质具有转运功能。ABCG2转运底物广泛,已知的外源性底物有200多种,代表性底物包括米托蒽醌、喜树碱衍生物、甲氨蝶呤以及内源性底物尿酸等。ABCG2具有“半转运体”的结构特点,其转运活性除了受蛋白表达水平的影响外,亦与其同源二聚体的形成密切相关。有研究显示,在给予Ko143(ABCG2抑制剂)后,ABCG2转运能力受到明显抑制的条件下,ABCG2蛋白表达无明显变化,而其二聚体蛋白表达显著降低,提示ABCG2转运功能的发挥可能依赖于其二聚体[19]。

ABCG2的转运功能主要体现在两方面。一方面,有助于维持机体尿酸稳态。由于ABCG2的结构特征和表达分布特点,使得ABCG2在物质的代谢(肝脏)、排泄(肠道、肾脏)过程中发挥重要作用,而尿酸的生成主要在肝脏中进行,排泄在肠道和肾脏中进行,故ABCG2作为一种尿酸转运蛋白,其表达与痛风病风险密切相关。当ABCG2功能异常时,可导致肾脏和肠道尿酸排泄减少而显著升高体内尿酸水平。另一方面,ABCG2有助于阻止外源性物质对机体的损害,但同时也会阻碍外源性药物的吸收、分布,降低其生物利用度。ABCG2对临床上广泛使用的抗肿瘤化疗药物和新型靶向分子治疗药物如米托蒽醌、依立替康等具有外排作用,降低了化疗药物胞内蓄积,减弱了细胞毒性,但同时由于细胞内药物含量减少,导致Topo域活性显著降低,可能引起机体对抗肿瘤药产生耐药,降低抗肿瘤效果[20]。如CECKOVA等[21]用GF120918、Ko143抑制人绒毛膜癌细胞系中ABCG2的表达,其细胞内经典转运底物米托蒽醌的累积量显著增加。

2 ABCG2在痛风病机制中的研究进展

ABCG2对痛风病的发生发展具有重要作用,故下文切入ABCG2与痛风病的高尿酸血症期、痛风性关节炎期及尿酸性肾病期的病理机制联系展开综述。

2.1 ABCG2与高尿酸血症期 高尿酸血症是痛风病的重要生化基础和病理特征,是痛风病病情进展的首发环节。尿酸作为机体内重要的代谢物参与各种生理过程,生理浓度的尿酸水平是重要的内源性抗氧化剂,可清除血清中50%以上的自由基发挥抗氧化作用,然而持续超过生理浓度的高水平尿酸会引起机体内氧化-还原平衡系统失衡,增加机体氧化反应损伤,导致痛风性关节炎、尿酸性肾病、代谢紊乱、心血管疾病的发生。

高尿酸血症是由于尿酸生成过多和(或)排泄减少而致机体血尿酸持续性异常升高。首先,嘌呤代谢酶表达异常是尿酸生成过多的关键机制。嘌呤代谢的终产物是尿酸,人体中的嘌呤20%来源于摄取的食物,80%来源于核苷酸的分解代谢。其中,肝脏是内源性尿酸生成的主要器官,分布着丰富的嘌呤代谢酶,调控尿酸的生成,外源性嘌呤的过量摄入和内源性嘌呤代谢酶的功能障碍均会导致尿酸生成增加。其次,肾脏是尿酸排泄的重要器官,肾脏尿酸转运异常引起的肾脏尿酸排泄障碍是高尿酸血症发生的重要机制。肾脏主要负责机体内2/3的尿酸清除,尿酸在肾近曲小管的重吸收与分泌主要通过尿酸转运体实现,目前研究显示参与肾脏排泄尿酸的转运体主要分为重吸收和分泌2种,ABCG2属于尿酸分泌转运体,表达于肾小管上皮细胞的顶膜,负责尿酸向管腔中的分泌。肠道是除肾脏外,尿酸排泄的另一个重要器官,负责机体内1/3的尿酸外排,肠道尿酸排泄障碍是尿酸升高的另一重要机制。与肾脏相似,肠道对尿酸的排泄也依赖于转运体实现。目前发现,能在肠道中表达且以尿酸为底物进行转运的转运体主要有ABCG2、Glut9、NPT5等。其中ABCG2是介导肠道尿酸排泄的主要转运体。ABCG2在肾脏及肠道尿酸转运作用见图3。

图3 ABCG2肾脏及肠道尿酸转运作用示意

有研究显示,ABCG2与高尿酸血症的发生关系密切,其表达降低或功能障碍可引起肾、肠尿酸排泄的减少,导致血尿酸水平升高[22]。2008年发表于Lancet的全基因组关联分析(Genome Wide Association Studies,GWAS)首次提出ABCG2与高尿酸血症强相关,并可使痛风发生风险增加70%[23]。有研究从ABCG2核苷酸多态性开展,认为ABCG2 Q141K位点变异使ABCG2蛋白表达降低,导致尿酸转运障碍,从而引起血尿酸水平的升高,但其具体调控机制尚不明确。为了进一步判断ABCG2与尿酸间的关系,HULS等[17]首先对ABCG2的蛋白表达进行了定位,发现ABCG2在肾近曲小管上皮细胞刷状缘膜表达,主要参与尿酸的肾脏分泌。随后WOODWARD等[24]向爪蟾卵母细胞及LLC-PK1细胞转入ABCG2,证实了ABCG2介导尿酸的分泌,并通过对ABCG2中rs2231142(Q141K)的定点诱变发现ABCG2功能障碍可介导53%尿酸转运率的降低,体现了ABCG2在肾脏尿酸排泄中的重要作用。同时,ABCG2不仅在肾脏表达,在肠道上皮细胞中亦有表达,结合其肾脏尿酸转运功能,ABCG2可能也参与了尿酸的肠道转运。HOSOMI等[25]以14C标记的尿酸静脉注射氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症大鼠,追踪标记尿酸的体内分布情况,发现标记尿酸在大鼠肠道的表达仅次于肾脏,从实验角度首次提出了ABCG2参与肠道尿酸分泌的观点;并以ABCG2抑制剂伊克立达进行肠道闭环灌流实验,发现抑制剂组的肠道尿酸清除率显著低于正常组,以ABCG2抑制剂干预Caco2细胞,尿酸从细胞基底外侧向顶侧的极化性流动消失,在体外说明了ABCG2对肠道尿酸的转运作用;使用基因敲除技术将小鼠体内的ABCG2基因敲除后,发现敲除后的小鼠在接受氧嗪酸钾处理后,清除体内尿酸的效率明显低于野生型小鼠,明确了ABCG2在肠道的促尿酸排泄作用。由此可见,ABCG2同时参与了机体尿酸排泄的肾内外途径,其功能障碍不仅可直接影响肾脏的尿酸排泄,亦可通过降低肠道尿酸水平间接增加肾脏尿酸负荷,最终导致高尿酸血症的发生[26]。

2.2 ABCG2与痛风性关节炎期 痛风性关节炎是痛风病尿酸盐沉积性炎症发生于关节的主要临床表现,是痛风病病情进展的关键环节。痛风病发作时部分患者的临床特征包括受累关节反复发作的红、肿、热、痛以及功能障碍,对患者的身体健康造成了严重影响[27]。

痛风性关节炎的发生主要涉及机体的固有免疫应答机制和炎症反应相关通路。固有免疫应答是机体免疫系统的首道防线,可通过识别病原体相关分子模式(Pathogen Associated Molecular Patterns,PAMPs)和危险相关分子模式(Danger-associated Molecular Patterns,DAMPs)活化巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞等固有免疫细胞,启动免疫应答。研究显示,尿酸钠(Monosodium Urate,MSU)晶体是一种强烈的炎症刺激物,可作为一种内源性危险信号被固有免疫细胞识别,经过系列信号转导,促进炎症介质的产生并引发炎症级联反应,最终导致痛风炎症反应的发生[28]。其中,炎症介质白细胞介素-1β(Interleukin-1,IL-1β)是痛风炎症反应的核心细胞因子。临床研究显示,痛风患者体内IL-1β水平显著高于正常人群,痛风急性期患者体内的IL-1β水平更显著高于痛风慢性期患者[29]。IL-1β能够促进多种细胞因子和酶的释放,其可以通过自分泌的方式刺激单核细胞释放IL-8和前列腺素E2,还可以通过旁分泌的方式激活滑膜成纤维细胞分泌胶原酶和前列腺素E2,增加趋化因子和其他炎症介质的表达,促进级联反应和MSU沉积部位的炎症细胞浸润,诱导痛风炎症反应的发生发展[30]。对IL-1β释放的有效抑制亦是调节痛风炎症反应的始动环节[31]。当痛风动物IL-1受体被敲除或给予IL-1抑制剂rilonacept时,MSU引起的关节腔炎症反应显著减轻。此外,IL-1β基因激活后编码的是含N端前体序列的无活性分子pro-IL-1β,其需要在胱天蛋白酶-1(Caspase-1)剪切下,去除N端前体序列,生成有活性的IL-1β。目前研究发现关于MSU晶体介导的IL-1β产生涉及多条信号通路,包括Toll样受体(Toll-like Receptors,TLRs)依赖的信号通路、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3,NLRP3)炎症小体依赖的信号通路、组织蛋白酶C依赖的信号通路等。

临床研究发现,ABCG2与痛风性关节炎具有明显相关性[32]。另一项临床研究显示,痛风性关节炎患者在非急性期和急性发作期,其ABCG2 mRNA表达水平都比无症状期显著降低,这表明ABCG2 mRNA表达水平可以作为诊断原发性痛风性关节炎的辅助指标[33]。有学者发现经典抗痛风药物秋水仙碱可有效干预环孢霉素下调ABCG2介导的急性痛风[34-36],而ABCG2可能通过炎症反应诱发痛风性关节炎。有研究在体外以炎症介质进行细胞干预实验研究,并观察ABCG2的表达情况,结果显示,IL-1β可上调人MCF-7乳腺癌细胞系及其耐米托蒽醌衍生物MCF-7/MX细胞中ABCG2蛋白表达[37];以肿瘤坏死因子-α和IL-1β培养原代血管内皮细胞,其ABCG2 mRNA和蛋白表达显著降低,而给予糖皮质激素抗炎药可迅速上调其ABCG2表达水平[38]。CHEN等[39]应用ABCG2基因敲低的EC系EA.HY296进行ABCG2导致痛风性炎症反应的细胞实验,给予MSU晶体刺激后,细胞中IL-8和IL-1β的释放明显增加,提示ABCG2功能障碍可导致IL-8和IL-1β表达升高,引发炎症反应,但其病理机制有待进一步探讨。关于ABCG2与炎症反应的关联机制尚不清晰,有研究通过观察直肠癌组织及鼻咽癌组织中ABCG2和核因子κB(Nuclear Factor κB,NF-κB)的表达,认为ABCG2受到NF-κB信号通路的正向调控;同时,通过体内外实验发现ABCG2可抑制炎症基因的表达,且相较于野生型小鼠,ABCG2基因敲除小鼠NF-κB信号通路激活,提示ABCG2可抑制NF-κB信号通路的激活[40]。

2.3 ABCG2与尿酸性肾病期 尿酸性肾病是痛风病尿酸盐沉积性炎症发生于肾脏的主要临床表现,是痛风病病情进展的另一重要环节。尿酸性肾病是指人体尿酸合成升高或排出减少导致血尿酸升高,进而引起尿酸盐堆积在肾脏组织,引发肾小管间质纤维化及炎症反应等肾脏器质及功能损害[41],通常亦称为痛风肾病,其特征是尿酸盐沉积、肾小球损伤、肾小管上皮-间充质转变(Epithelial-mesenchymal Transition,EMT)及肾小管间质纤维化,最终进展为终末期肾病(End-stage Renal Disease,ESRD),病情常呈进行性发展,直至肾衰竭[42]。

尿酸性肾病的发病机制与高尿酸及MSU引起肾脏纤维化及炎症反应的相关信号通路有关,涉及细胞外调节蛋白激酶1/2(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK1/2)依赖的信号通路、NLRP3炎症小体依赖的信号通路、TLRs依赖的信号通路及Wnt/β-连环蛋白依赖的信号通路等。高尿酸可通过诱导活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)的产生激活ERK1/2,引起间质细胞增殖,导致肾小管间质损害[43]。MSU是不同肾细胞中NLRP3炎症小体的激活剂[44],NLRP3炎症小体活化后刺激IL-1β和IL-18 2种炎症介质的分泌,IL-1β招募嗜中性粒细胞释放更多的炎症介质,并聚集血管壁上的炎症细胞[45],引起肾小球和肾小管间质损伤以及肾纤维化[46]。TLR2和TLR4是TLRs家族与肾脏有关炎症反应关系最为密切的2个亚型,MSU在细胞外时,能够被细胞表面的TLR2和TLR4识别,从而引发多种转录因子(如NF-κB等)的活化,加速中性粒细胞的聚集,导致肾脏内一系列炎症反应的发生[47]。Wnt/β-连环蛋白是肾脏发育的关键调节剂,在损伤后上调。在正常肾脏中,β-连环蛋白被由轴蛋白、腺瘤性大肠杆菌、酪蛋白激酶1以及糖原合成酶激酶-3β组成的复合物降解,几乎没有活性,但是,当Wnt存在时,β-连环蛋白将不再被降解,含量升高,进而诱发肾脏损伤,包括细胞凋亡、炎症和纤维化[48]。

ABCG2可调控引发尿酸性肾病的相关信号通路而保护肾脏。ABCG2位于肾脏顶端膜上,在近端小管细胞中表达,对于肾脏中的尿酸排泄发挥关键的生理作用[49]。ABCG2表达升高有助于平衡机体尿酸水平和保护肾脏[50]。研究表明,当调节尿酸盐转运蛋白URAT1和ABCG2的表达,抑制GLUT9的表达时,能够显著降低尿酸水平,修复尿酸盐诱导的肾损伤[51]。LIM等[52]发现hCMEC/D3细胞中抑制β-连环蛋白活化可导致ABCG2表达增加,增加尿酸排泄,降低尿酸水平,保护肾功能。此外,有研究显示ABCG2基因位于上游基因原癌基因,丝氨酸/苏氨酸激酶(Raf-1 Proto-oncogene,Serine/Threonine Kinase Gene,RAF1)和细胞外调节蛋白激酶(Extracellular Regulated Protein Kinases,ERK)之间,并参与ERK1/2信号通路下游基因表达的调控。同时,ABCG2功能障碍可提高尿酸水平并加重慢性肾病患者的肾功能不全和全身炎症反应[53]。因此,ABCG2与导致尿酸性肾病的炎症反应相关信号通路、ERK1/2、Wnt/β-连环蛋白依赖的信号通路等密切相关,ABCG2可能是改善尿酸性肾病的关键靶点。

3 ABCG2与中药防治痛风病相关进展

2011年中华医学会风湿病学分会发布的《原发性痛风诊断和治疗指南》中提出急性发作期不开始进行降尿酸治疗,已服用降尿酸药物者发作时不需停用,以免引起血尿酸波动,延长发作时间或引起转移性发作[2]。然而,2020年美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)发布了“2020痛风临床实践指南(草案)”,这份指南对痛风的治疗方法进行了更新,突破了以往的治疗观念,首次提出在痛风发作的同时进行降尿酸与抗炎治疗,但目前临床尚未见兼具降尿酸、抗炎的整体干预痛风病的药物。中医药对痛风具有多方面的治疗作用,是研发抗痛风药物的重要方向。虽其机制未明,但在临床上已有大量关于中药整体干预痛风病的报道。如丹溪痛风汤合升降散既可缓解痛风患者的局部炎症,又可通过方中威灵仙、苍术、黄柏降尿酸进行痛风病的综合防治[54]。

ABCG2是高效的尿酸外排转运体,在尿酸排泄主要器官肾脏和肠道中均有高表达,可整体调控尿酸排泄途径,且与痛风性炎症反应密切相关,可干预痛风病的各个阶段。可见,ABCG2可能是关联痛风病疾病进程的关键靶点。同时,结合痛风病病程分期、病理进展的前沿认识和目前降尿酸、抗炎兼顾的抗痛风整体治疗需求,ABCG2可能是痛风病综合防治药物研发的关键靶点。目前尚无针对ABCG2的药物研发,但已有大量调控ABCG2降尿酸、抗炎抗痛风病的中药研究,如本课题组发现菊苣提取物可以调节肠道和肾脏的尿酸转运通道,显著提高肠道ABCG2的表达,降低肾脏URAT1的表达,同时有肾脏有机阴离子转运蛋白1(Organic Anion Transporter 1,OAT1)表达增加的趋势,从而可以降低尿酸水平;张洪长等[55]研究发现中药葛根中的葛根素可能通过增加人肾皮质近曲小管上皮细胞内ABCG2基因蛋白的表达发挥降尿酸、抗痛风性关节炎的作用;卢芳等[56]认识到穿山龙总皂苷能帮助促进尿酸排泄,从而起到降低高尿酸血症的作用,其作用机制是通过调节肾脏尿酸转运体ABCG2来实现的。此外,穿山龙复方水煎液可以调节OAT1、OAT3、ABCG2基因的表达水平,促进尿酸的排泄,同时抑制URAT1、GLUT9基因的表达水平,减少尿酸的重吸收,从而对痛风性关节炎合并高尿酸血症导致的痛风性肾病大鼠肾脏进行保护[57]。可见,ABCG2可能是中药发挥整体抗痛风病作用的潜在靶点。

4 小结

综上所述,ABCG2作为一种跨膜转运蛋白,主要表达在肠道、肾脏等组织中。ABCG2转运尿酸的能力在痛风病的研究中发挥重要作用,同时,大量研究表明ABCG2可能是部分中药发挥肠-肾综合治疗、整体抗痛风病的关键作用靶点,但其调控机制值得进一步深入研究。此外,ABCG2兼具多药耐药性,且转运底物广泛,而痛风病患者多存在药物联用现象,如何平衡药物治疗的风险-效益,同样是以ABCG2为靶点开展痛风病防治药物研发及其临床合理使用需要考量的关键。