基于数据挖掘探讨中药治疗妊娠恶阻的用药规律

王凯悦 常 惠 王 宇 朱梦一 吴效科,3

(1 黑龙江中医药大学,哈尔滨,150040; 2 黑龙江中医药大学附属第一医院,哈尔滨,150040; 3 黑龙江省医院,哈尔滨,150030)

妊娠恶阻是指妇女在妊娠早期出现严重的头晕厌食、呕吐恶心,甚者食入即吐,又称“子病”或“阻病”等,近年来发病呈现上升趋势,是孕期住院治疗的第二大疾病。流行病学调查显示,妊娠恶阻的发病率为0.3%～3.3%,给患者及家庭带来了巨大的心理压力和经济负担[1]。现代医学认为该病的发病机制除与内分泌因素、精神心理因素、遗传因素等相关外,更与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)的感染、肠道菌群失调、体质量指数(Body Mass Index,BMI)及血清瘦素等因素关系密切[2-4]。针对该病的治疗多以对症治疗为主,包括补液、补充多种维生素、纠正脱水及电解质紊乱,合理应用止吐药物等;中医学对于该病的治疗历史悠久、方法众多。外治方法以穴位按压、穴位贴敷、针灸等手段为主[5];内治法以口服中药为主,龙江韩式妇科在脏腑辨证的基础上重视“肝肾学说”[6],更遵循“有故无殒,亦无陨”“中病即止”的用药原则,疗效显著。岭南罗氏妇科基于三因制宜原则,重视辨证论治和整体观念相结合,以达到降逆止呕之效果[7]。现阶段对于妊娠恶阻的用药规律分析多局限于名家经验之总结,尚无对现代临床研究类文献中的用药规律进行统计分析,本研究通过数据挖掘的方法,对采用中药治疗妊娠恶阻的方剂进行统计分析,深入探讨,以期为临床诊疗提供思路和借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database,CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)等数据库。检索自建库至2021年11月公开发表的有关单纯中医、中西医结合治疗妊娠恶阻的临床研究类中文文献。

1.2 检索策略 采用主题词与关键词相结合的方法,以“妊娠恶阻”“妊娠剧吐”“恶阻”等为主题词,以“临床研究”“临床观察”“中医”“中西医”等为关键词,进行高级检索,共纳入文献121篇,处方139首。

1.3 纳入标准 1)使用单纯中医或中西医结合治疗妊娠恶阻的临床研究类中文文献:包含随机对照试验、临床病例观察以及临床经验总结;2)文献中包含的病例≥20例;3)总有效率≥80%或治疗效果显著,论述明确的文献;4)中医干预方式为中药内服方剂或中药内服方剂配合西医对症支持治疗,药物组成、剂量及用法明确;5)同一作者重复发表且内容一致的论文,取其内容详尽、资料记载全面的一篇。同时满足上述条目者纳入研究。

1.4 排除标准 1)不符合妊娠恶阻中医或西医诊断标准的文献;2)合并或伴有其他疾病的文献;3)不含中药治疗的文献;4)中药联合其他外治法(如针灸、穴位埋线、中药灌肠等)的文献;5)文献类型为综述、个案报道、Meta分析、理论探讨、数据挖掘、文献研究、动物实验研究类的文献。满足上述任意1条不纳入研究。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据的规范 参考《中华人民共和国药典》[8],统一规范文献中所涉及的中药材名称。将中药别名或者俗称记作中药学名,例如橘皮记作陈皮;将加工、炮制的中药记作原始药材名称,例如:制半夏、清半夏、法半夏、姜半夏记作半夏。

1.5.2 数据库的建立 通过对文献进行全文阅读,摘录包括文献来源、第一作者、证候类型、方药组成、总有效率或治疗效果等信息,建立Excel数据库。

1.6 数据分析 通过中医传承辅助平台(V2.5)进行统计分析。对用药规律的数据挖掘,遵循“点-线-面”的思路与方法,首先对中药进行使用频次、性味归经、中药功效统计;其次进行药物组方规律分析,用药模式分析、关联规则分析,最后运用无监督的熵层次聚类算法,进行潜在新方的分析。在中医传承辅助平台“数据分析”模块,设置相应的支持度个数和置信度,当设置支持度个数为36时,表明药物的出现频次在36次以上;当置信度为0.6时,表示一种药物出现时,另一种药物的出现频率在60%以上。

2 结果

2.1 中药使用频次分析 本研究共纳入中药99味,总使用频次为1 210次,平均使用频次为12.22次,使用频次≥13次的中药有22味。其中使用频次前5味的中药分别是:半夏、陈皮、甘草、竹茹、白术。见表1。

表1 使用频次≥13次的中药统计(次)

2.2 中药性味归经分析 通过中药性味归经分析,治疗妊娠恶阻的中药四气以温性药物为主,占比52%,其次是寒性药、平性药,占比均为23%;见图1。五味以甘味药最多,占比约34%,其次是辛味、苦味,占比分别是32%及28%。见图2。

图1 药物四气

图2 药物五味

药物归经顺序及出现频次前10位的为:脾经943次、胃经758次、肺经754次、心经264次、肾经223次、肝经154次、大肠经135次、胆经115次、小肠经44次和三焦经27次。见图3。

图3 药物归经(次)

2.3 中药功效分析 对所纳入中药进行功效统计,涉及中药类型15种,其中使用频次前3位的中药分别是:补虚药(27味)、理气药(11味)、化痰止咳平喘药(9味)和解表药(9味)。见图4。

图4 药物功效

2.4 药物组方规律分析

2.4.1 用药模式分析及网络展示 统计得出常见药对及药物组合共计34个,其中使用频次前3位的药物组合分别是:“半夏,陈皮”(64次),“半夏,甘草”(60次),“生姜,半夏”(55次)。见表2。在保持置信度不变的情况下,调整支持度个数,增加至46、56时,可以更加直观、具体地展示药物使用情况,当支持度个数增加至56时,得出核心药物组合“半夏,陈皮,甘草”,其药物常见组合网络展示见图5。

图5 支持度个数为36、46、56时药物组合网络展示

表2 药物组合规律(支持度36个,置信度0.6,次)

2.4.2 用药规则分析 在“规则分析”模块,以支持度个数36,置信度0.6为条件,统计计算得出63条关联规则,置信度越高,药物间的关联规则越紧密,依据关联规则置信度大小进行排列。见表3。

2.4.3 核心药物组合及分析 在设置相关度系数为8,惩罚度系数为2的条件下,通过复杂系统熵聚类分析,得出潜在核心药物组合16个(8组),其中竹茹、桑寄生、乌梅、茯苓、白术、砂仁、麦芽、谷芽、黄芩、菟丝子等为核心药物。网络展示图显示,谷芽-麦芽-白豆蔻,麦冬-乌梅-生姜,生姜-山药-白扁豆,大枣-乌梅-党参,竹茹-党参-白术-茯苓,党参-白术-甘草-砂仁,木香-砂仁-代赭石等为治疗该病的核心药物组合。见表4,图6。

图6 核心药物组合网络展示

表4 核心药物组合分布(相关度为8,惩罚度为2)

2.4.4 新方组合 得出新方组合8个。见表5。网络展示图显示,8个新方聚集成8簇,新方1:竹茹-桑寄生-乌梅-茯苓-白术;新方2:竹茹-党参-乌梅-白术;新方3:神曲-麦芽-山楂-谷芽-白豆蔻;新方4:砂仁-甘草-木香-代赭石;新方5:党参-甘草-大枣-乌梅;新方6:甘草-黄芩-菟丝子-砂仁-党参-白术;新方7:乌梅-大枣-生姜-麦冬;新方8:山药-白扁豆-补骨脂-生姜。见图7。

图7 新方组合网络展示

表5 新方组合

3 讨论

妊娠恶阻的发生率高,病程长,患者的经济负担和心理负担较重,是孕期住院治疗的常见疾病之一。中医对于该病的治疗历史悠久,效果显著,不良反应少,药物安全性高。本研究基于现代文献,借助中医传承辅助平台,探讨当代医家治疗该病的用药规律、组方规律、潜在药物组合及临床新处方等,为中药治疗该病提供新的方法和思路。

3.1 用药规律讨论 对治疗妊娠恶阻的高频中药进行分析,其多以理气化痰、降逆止呕、清热安胎、补脾益气为主,切合于本病冲气上逆、胃失和降的发病机制,与胃虚、肝热、痰滞、气阴两亏病机相合[9-10]。现代药理研究发现,其多具有止呕、保护胃黏膜、调节胃肠道运动、调节肠道菌群等药理作用。

其四气多以温性药物为主,可温化痰湿、散寒温中、助阳化气,与平性药物共同应用,可调节机体,减少致病因素的产生以健脾和中、化痰除湿、降逆止呕。少量寒性药物的应用,体现了“热者寒之”的治疗原则,既可以治疗肝热型妊娠恶阻,又可以预防、治疗痰湿日久化热,缓解孕后阴血素虚所产生的浮热,更能够治疗呕吐不止所产生的气阴两虚证候。五味多以甘、辛、苦为主,甘味药入脾经,可滋养补虚、调和药性,辛味药入肺经,能行能散,可治疗气血郁滞之证,苦味药入心经,可清热泻火、清热燥湿、降逆止呕,诸药配伍应用共奏调气和中、降逆止呕的治疗大法。药物归经以脾、胃、肺经为主,兼有心、肾、肝经,脾胃为后天之本,气血生化之源,健脾养血可滋养胎元,疗气虚,使冲气、胃气得降,呕吐得止。“脾胃为生痰之源,肺为贮痰之器”,脾肺共同参与人体水液代谢,若脾胃运化功能不足,肺气宣降作用较弱,水液不化、聚湿成痰,冲气夹痰上逆而成妊娠恶阻,治疗过程中注意脾胃肺经之生理联系,用药兼顾脾胃肺经,有助于痰化湿除,降逆止呕。此外选用心肝肾经之中药,可以用于治疗肝热型妊娠恶阻,以达到清肝泄热、降逆止呕之功效。

本研究所涉及之中药,使用频率差距较大,重点较为突出,主要是补虚药、理气药和化痰止咳平喘药。补虚药以补气药为主,同时配伍补血、补阴药,补虚药的大量应用,与本病正虚、胃虚之病机相合。同时李娜娜和张恺[11]针对于补虚药物的代谢组学进行文献研究发现:补虚中药可以通过多种代谢通路对机体内分泌系统、免疫系统、物质代谢等产生影响,并多具有改善消化功能、调节机体肠道菌群、减轻药物对肠道的不良反应、抗疲劳等现代药理作用,与现代医学对本病的发病机制探讨相符合。理气药与化痰止咳平喘用药单味药物使用频率较高,如半夏、陈皮、竹茹等,这与中医学认为该病多由胃气虚弱、痰滞中脘、脾胃气机壅盛,五谷不化以及中焦素有痰饮等病因病机相合。理气药与诸药相配伍,补而不滞,可增强药效。

3.2 药物组合规律讨论 本研究得出治疗该病的核心药物组合为“半夏,陈皮,甘草”,半夏为降逆止呕之要药,可用于治疗各种类型之呕吐;“半夏、陈皮”为名方二陈汤的核心组成部分,二者并用,体现了“治痰先治气,气顺则痰消”之意,能增强燥湿化痰、理气和中之功效,更与引起该病之胃虚、痰滞等病因病机相符合。同时现代研究表明,其可以调节脂质代谢,丰富肠道菌群,调节肠道菌群结构,保护胃黏膜以减轻消化系统症状[12-14]。甘草素有“国老”之称,可调和药性,现代药理研究表明,其主要成分甘草总苷及其水提取物可以改善慢性肝损伤[15],对实验大鼠的肠道菌群具有调控作用,在治疗妊娠恶阻的方剂中加入适量的甘草,一方面可以调节肠道菌群减轻恶心呕吐的症状,另一方面对于妊娠期严重恶心呕吐引起的肝损伤具有预防作用。

本研究在改进的互信息法基础上进行药物间关联度分析,得出潜在药物组合16个(8组),在此基础上,进行无监督的熵层次聚类分析,得出潜在新方组合8个。

新方1:竹茹,桑寄生,乌梅,茯苓,白术。桑寄生可补肝肾安胎,对于肠道菌群具有调节作用,可抑制伤寒杆菌及葡萄球菌[16];茯苓既可渗湿又可健脾,是治痰饮的重要药物之一。其水提取物可以抑制Hp的生长,保护胃黏膜,降低Hp感染胃部所导致的不良反应,减轻恶心呕吐的症状[17-18]。白术为益气健脾之品,研究表明,白术多糖可以发挥对胃肠道黏膜的保护作用,更对胃肠道起到双重调节作用,从而可以改善恶心、呕吐、腹泻、便秘等胃肠道症状[19]。茯苓配伍白术,相须为用,可产生协同作用,增强健脾补气之功效。同时配伍竹茹清胃热,乌梅补津液,共奏健脾益气,和胃止呕,生津止渴,补肾安胎之功。

新方2:竹茹,党参,乌梅,白术。平补脾肺,药性温和是党参的基本特性,其兼具补血生津之功效,常用于治疗气津两伤、脾肺气虚之证,其主要成分党参多糖具有抗溃疡、抗炎、调节肠道菌群等现代药理作用,故该药应用于多种胃肠道疾病,且效果显著[20-21],与白术配伍增加补气健脾功效,与乌梅配伍增加生津止渴功效。竹茹,“清热化痰,下气止呃之药也”,其主要成分为竹茹多糖,可调节肠道菌群,产生有益菌,促进其代谢并产生乙酸、丙酸、丁酸等对人体有益的物质。可调节肠道微生态,促进消化与吸收,减少恶心呕吐腹胀等胃肠道反应[22]。竹茹性味甘、寒,配伍党参,一方面可防止过用补气药助阳化热,另一方面还可预防孕后阴血下聚以养胎元,阴血骤虚所导致的阴虚内热。四药相合,于补气安胎之中,降上冲之逆气,止妊娠之呕吐,补丢失之津液。

新方3:神曲,麦芽,山楂,谷芽,白豆蔻。增进食欲,维持正常的消化功能是神曲一项基本功效,其为酵母制剂,含有大量酵母菌及维生素B6[23-24];麦芽有消食除胀之功效;乌梅具有生津止渴的作用,且可作用于人体多个系统,能够抗溃疡,调节肠道菌群[25],配伍使用可用于频繁呕吐所导致的气阴两伤之证;白术被誉为“脾脏补气健脾之第一要药”,可健脾益气安胎。诸药配伍,可作为治疗胃虚型妊娠恶阻的基础方,随症加减应用。

新方4:砂仁,甘草,木香,代赭石。《本草纲目》云:“木香乃三焦气分之药,可升降诸气。”其主要萜类成分,作用于消化系统,具有抗炎、抗菌等作用[26]。砂仁为“醒脾调胃要药”,可行气温中、止呕安胎,并可以对抗炎症介质,保护消化道黏膜[27],二药相配,可化痰湿,行气滞。代赭石尤善于降胃气,治疗呕吐、呃逆等证,是重镇降逆之要药。木香调和药性。4味药物相互配伍较适用于治疗痰滞型妊娠恶阻。

新方5:党参,甘草,大枣,乌梅。该方以补脾胃肺气为主,配伍乌梅,可“下气,除热烦满”。降上冲之逆气,使呕吐得止;同时大枣、甘草甘缓和中,补益脾胃,与胃虚病机相合。

新方6:甘草,黄芩,菟丝子,砂仁,党参,白术。甘草、砂仁、党参、白术是香砂六君子汤的重要组成部分,可理气健脾,同时该方中黄芩可清热安胎,菟丝子可补肾安胎,同时可改善肠道微环境,保护胃肠道黏膜[28]。诸药并用,可配伍治疗肝热型、痰滞型、胃虚型等多种妊娠恶阻之证型。

新方7:乌梅,大枣,生姜,麦冬。妊娠恶阻呕吐不止,谷不得下而导致的阴液亏损、精气耗散之气阴两虚之证,可用新方7的药物组合进行治疗,其中麦冬具有养阴生津、润肺清心之功效,乌梅同样可生津,生姜、大枣为补脾和胃,调和营卫之常用组合。

新方8:山药,白扁豆,补骨脂,生姜。山药可平补肺、脾、肾阴,且“气清性缓”,作用温和;白扁豆可补气健脾,兼能化湿;补骨脂能补脾肾,现代药理学研究表明:补骨脂酚有雌激素样作用[29]。《药性赋》论生姜:“主痰水气满,下气,生与干并治嗽,疗时疾,止呕吐不下食。”诸药并用,可用于胃虚证妊娠恶阻的治疗。

潜在新处方同妊娠病发病的病因病机相合,符合妊娠病的治疗原则。妊娠恶阻属妊娠病范畴,其致病因素及母体内环境的特殊改变,共同导致妊娠恶阻的发生。竹茹、黄芩可清阴血下注,阴虚阳亢之浮热;党参、白术、茯苓、甘草、大枣、山药、白豆蔻等可健脾祛湿,通过补养后天之本以养胎元;补骨脂、桑寄生、菟丝子可补肾安胎,调补先天之本以补肾精,助胎孕;再配伍理气之品,如木香、砂仁、代赭石等降上逆之冲气,理郁结之气滞;麦冬、乌梅补气生津,针对于吐泻过度之气阴两伤。以上诸药充分体现了治病与安胎并举的治疗原则,配伍应用可用于各种证型之妊娠恶阻。

本研究依托于中文文献数据库,对现代文献进行数据挖掘,详细归纳了其用药规律,以温平、甘缓药物为主,其中使用频次较高的中药有半夏、陈皮、甘草、竹茹、白术等,药物归经以脾胃肺经为主,且多为补虚、理气、化痰止咳平喘药;并对其组方规律进行分析,挖掘核心药物组合及潜在新处方,探究其作用机制,为临床用药提供思路。但本研究纳入文献仅为中文文献,且未探究中药剂量及煎服方法对疗效的影响。在今后研究中,可扩大检索范围,增加文献量,深入挖掘疗效影响因素,提高数据结果的可信度,为临床实践提供参考。

利益冲突声明:无。