桂枝茯苓胶囊对早期子宫内膜癌患者腹腔镜术后恢复及炎症介质水平的影响

王晓靖 张 蓓 戚 钰 庞 昆

(1 徐州医科大学徐州临床学院,徐州,221009; 2 徐州市中心医院,徐州,221009)

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤,以月经出血和月经紊乱为主要临床表现,多见于围绝经期和绝经后的女性,其死亡风险在妇科肿瘤中排名第三,仅次于卵巢癌和宫颈癌[1]。且随着经济的快速发展和医学检查的普及,子宫内膜癌的检出率也越来越高。与其他实体肿瘤治疗原则一致,早期切除肿瘤是改善子宫内膜癌患者预后的最佳手段。腹腔镜是目前临床常见的子宫内膜癌治疗微创术式,其临床效果已得到证实[2-3],但术后仍存在较多并发症,影响患者术后恢复。中医药在肿瘤治疗中的优势已显现,在临床上也广泛应用。子宫内膜癌属中医“崩漏”“带下”“癥瘕”等范畴,因毒邪长期侵体,机体阴阳失衡,正气劳损致五脏六腑亏虚,而致湿热瘀堵、气滞血瘀、经络阻塞,日久积腹成肿[4]。患者有少腹疼痛拒按症状,故治疗当以活血化瘀、理气消癥、止痛为主要原则。桂枝茯苓汤方是中医经典名方,在治疗妇科疾病中具有较好的疗效[5-6]。汉代名医张机在《金匮要略》中记录将其应用于治疗下焦瘀血证。桂枝茯苓胶囊是在桂枝茯苓方的基础上制成的一种中成药,具有好存储、易服用的优点。本研究观察桂枝茯苓胶囊对早期子宫内膜癌患者腹腔镜术后恢复的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月至2022年5月在徐州市中心医院进行治疗的早期子宫内膜癌患者80例作为研究对象,采取简单随机法分为观察组和对照组,每组40例。观察组年龄45～52岁,平均年龄(48.41±1.62)岁;病程1.5～3.5年,平均病程(2.54±0.41)年;体质量47.5～58.5 kg,平均体质量(52.98±2.37)kg;国际妇产科联盟(Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期为Ⅰ期23例、Ⅱ期17例,肿瘤分化为高分化30例、中分化10例。对照组年龄44～52岁,平均年龄(47.83±1.84)岁;病程1.8～3.4年,平均病程(2.61±0.37)年;体质量47.9～58.3 kg,平均体质量(53.11±2.42)kg;FIGO分期为Ⅰ期25例、Ⅱ期15例,肿瘤分化为高分化34例、中分化6例。2组患者一般资料经统计学分析,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过徐州市中心医院伦理部门审核(伦理审批号:XZXY-LK-20181209-049)。

1.2 诊断标准 西医诊断参考《子宫内膜癌诊断与治疗指南(2021年)》[7],经术前、术后病理检查均确诊为子宫内膜癌。中医诊断参考《中医妇科学》[8],中医血瘀型:阴道出血时崩时止,淋漓不净,或突然量多,夹有瘀块,少腹疼痛拒按。舌质紫黯,或边有瘀点,苔薄,脉沉涩或弦细。

1.3 纳入标准 1)符合手术指征者;2)年龄≥18岁者;3)符合上述诊断标准者;4)FIGO分期为Ⅰ～Ⅱ期者;5)无远处转移者;6)无生育要求者;7)患者及其家属对研究内容知晓并予以书面同意。

1.4 排除标准 1)合并其他部位肿瘤或既往存在肿瘤史者;2)既往存在放化疗史者;3)肝肾功能异常者;4)存在精神和认知障碍,无法正常沟通者;5)对本研究使用药物禁忌者。

1.5 脱落与剔除标准 1)随访失联者;2)未按医嘱用药者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 给予腹腔镜手术治疗。患者取膀胱截石位,插入导尿管,采用气管插管全身麻醉,待麻醉生效后常规消毒铺巾,在腹腔镜[卡尔史托斯内窥镜(上海)有限公司,KARL STORZ]下根据患者情况进行筋膜外全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫,切除后观察有无活动性出血,进行相应处理,再次进行腹腔冲洗,对阴道切口进行缝合,阴道放置T形引流管。术后常规予以补能抗炎、膀胱功能训练、营养支持等对症治疗,嘱定期复查。

1.6.2 观察组 给予桂枝茯苓胶囊联合腹腔镜手术治疗。腹腔镜手术方式及术后管理与对照组一致;术后第1天给予桂枝茯苓胶囊(江苏康缘美域生物医药有限公司,国药准字Z10950005,0.31 g/粒)口服,3粒/次,3次/d,饭后吞服,治疗3个月。

1.7 观察指标

1.7.1 术后恢复情况 对2组患者术后疼痛程度、膀胱功能恢复时间、住院时间分别进行评估和记录。由专业医师分别于术后1、3、7 d用视觉模拟评分(Visual Analogue Scale,VAS)评估患者疼痛程度[9],0分为无痛,10分为疼痛难忍。膀胱功能恢复时间指拔除尿管后可自行排尿的时间。住院时间指术后住院时间。

1.7.2 中医证候积分 参照《证候类中药新药临床研究技术指导原则》于术前、术后3个月对患者证候进行评估[10]，包括出血淋漓不净、出血夹瘀、少腹疼痛拒按，按无、轻、中、重,分别对应0、2、4、6分。

1.7.3 血清学指标 于术前、术后3个月分别抽取患者晨间空腹静脉血,分离血清(3 500 r/min,10 min,半径8 cm),用酶联免疫吸附试验(Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA)检测糖类抗原(Carbohydrate Antigen,CA)125、人附睾蛋白4(Human Epididymis Protein 4,HE4)、白细胞介素-4(Interleukin-4,IL-4)、IL-6。试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司,货号:CA125--CSB-E04771h、HE4--CSB-E12923h、IL-4--CSB-E04633h、IL-6--CSB-E04638h)。

1.7.4 术后并发症 对2组患者术后3个月内并发症发生情况进行统计。

1.8 疗效判定标准 疾病缓解率:参考《实体瘤治疗疗效评价标准》[11],以术后3个月MRI复查情况进行疾病缓解率的评估,均与术前MRI进行对比,分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展。完全缓解为实体肿瘤消失且临床症状明显好转,未见新病灶;部分缓解为与治疗前比较实体肿瘤体积减少50%及以上,临床症状有好转;稳定为与治疗前比较实体肿瘤减少低于50%或有增大趋势但不超过25%;进展为与治疗前比较实体肿瘤体积增大超过25%或存在新病灶。疾病总缓解率=完全缓解率+部分缓解率。

2 结果

2.1 2组患者疾病缓解率比较 本研究无脱落和剔除病例。观察组患者疾病总缓解率(90.00%)高于对照组患者(72.50%),差异有统计学意义(χ2=4.021,P=0.045)。见表1。

表1 2组患者疾病缓解率比较[例(%)]

2.2 2组患者术后恢复情况比较 2组患者术后VAS均有下降,观察组患者术后3、7 d的VAS均低于对照组,膀胱功能恢复时间和住院时间均短于对照组患者,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 2组患者术后恢复情况比较

2.3 2组患者手术前后中医证候积分比较 2组患者术后3个月的中医证候积分(出血淋漓不净、出血夹瘀、少腹疼痛拒按)均较术前下降(均P<0.05),且观察组患者均低于对照组患者(均P<0.05)。见表3。

表3 2组患者手术前后中医证候积分比较分)

2.4 2组患者手术前后血清学指标比较 2组患者术后3个月血清CA125、HE4、IL-6水平均较术前降低(均P<0.05),血清IL-4水平均较术前升高(均P<0.05);且观察组患者血清CA125、HE4、IL-6水平均低于对照组患者(均P<0.05),血清IL-4水平均高于对照组患者(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者手术前后血清学指标比较

2.5 2组患者术后并发症发生率比较 对照组患者出现宫腔粘连1例、术后出血1例、盆腔感染1例,发生率为7.50%;观察组患者出现盆腔感染1例,发生率为2.50%。2组患者并发症发生率比较差异无统计学意义(P=0.615)。

3 讨论

子宫内膜癌是临床常见的妇科肿瘤,占女性生殖系统恶性肿瘤的30%左右,近年发病率呈逐年上升的趋势[12]。目前子宫内膜癌的发病机制尚未明确,可能与生活习惯、周围环境、性激素频繁使用有关。早期肿瘤切除是治疗恶性肿瘤的最佳手段,可有效改善患者预后,延长患者的生存期。宫腔镜电切术是近年临床常用的子宫内膜癌治疗手段,具有创伤小、准确性高、可保留子宫、对子宫伤害小的优势,其临床效果已得到临床证实[13],但术后仍存在较多的并发症,影响患者术后恢复。中医认为子宫内膜癌的发生与脉络受阻、气血瘀积有关,应理气消癥、活血化瘀。桂枝茯苓汤是治疗妇科疾病的常用方,既往已证实了其用于治疗妇科疾病的有效性和安全性[14-15]。桂枝茯苓胶囊中桂枝可活血温经、化瘀通脉,茯苓可平衡阴阳,牡丹皮可消癥散淤,白芍可调和营卫、除气滞止急痛,桃仁可消癥镇痛,全方协作共起活血化瘀,理气消癥,止痛之效。

本研究结果显示,观察组临床疾病缓解率高于对照组。可见在腹腔镜术后服用桂枝茯苓胶囊可有效清除残留肿瘤,抑制肿瘤细胞新生,提高临床治疗效果。既往研究也显示,桂枝茯苓汤可有效抑制子宫内膜癌生长[16]。观察组术后VAS较对照组低,术后膀胱功能恢复时间及住院时间均较对照组短,中医证候积分均显著低于对照组,进一步提示观察组患者有更好的临床效果,术后转归较好。分析其原因可能是,不通则痛,子宫内膜癌者脉络瘀堵,湿热瘀毒蕴结于胞宫,产生疼痛,桂枝茯苓胶囊可有效通脉行经,祛瘀清毒,缓解疾病带来的疼痛,且其中白芍和桃仁均具有镇痛之效,同时可在一定程度上缓解手术创伤带来的疼痛,故观察组患者术后疼痛感可有效得到缓解。疼痛的有效缓解可在一定程度提高患者膀胱功能训练的效果,促进患者术后膀胱功能恢复,缩短住院时间。且既往研究也指出,桂枝茯苓方也可调节患者免疫功能[17-18],免疫功能提高也可促进患者术后恢复。

CA125、HE4是子宫内膜癌的标志性肿瘤因子[19];IL-4、IL-6是炎症介质,其中IL-4是抗炎因子,IL-6为炎症介质,均参与子宫内膜癌发展[20-21]。本研究结果显示,观察组术后血清CA125、HE4、IL-6水平低于对照组,IL-4水平高于对照组。分析其原因可能是桂枝茯苓胶囊可有效促进术后残留病灶的清除,从而降低CA125、HE4水平;桂枝、茯苓、桃仁、白芍等均具有拮抗炎症反应的作用,能有效降低IL-6水平,升高IL-4水平,从而提高临床疗效,促进疾病转归[22]。既往动物实验也证实桂枝茯苓胶囊具有抗炎作用[23]。

另外,本研究结果显示,2组术后并发症发生率比较差异无统计学意义,且观察组患者术后并发症发生率低于对照组。提示桂枝茯苓胶囊未增加术后并发症发生率,具有较高的安全性。

综上所述,桂枝茯苓胶囊可有效降低早期子宫内膜癌患者腹腔镜术后肿瘤标志物及炎症介质水平,促进术后恢复,提高临床缓解率。但本研究为单中心研究,且样本量较少,且未采用盲法,结局可能存在一定偏倚,今后应扩大样本量进一步观察。

利益冲突声明:无。