血行播散性肺结核合并颅内结核的临床特点

邵红霞 吴涓涓 于洪志 吴琦 武俊平

基金項目：天津市医学重点学科（专科）建设项目（TJYXZDXK-067C）；天津市卫生健康科技项目（TJWJ2022XK035）；天津市科技计划项目（22JCYBJC00730）；天津市津门医学英才项目（TJSJMYXYC-D2-012）

作者单位：1天津大学海河医院（邮编300350）；2国家中医药管理局中医药防治传染病重点研究室；3天津市呼吸疾病研究所；4天津医科大学海河临床学院；5天津医科大学总医院

作者简介：邵红霞（1983），女，主任医师，主要从事感染相关方面研究。E-mail：shaohxlil@126.com

△通信作者 E-mail：wujp0618@126.com

摘要：目的 分析血行播散性肺结核合并颅内结核的临床特点，以提高临床医生的诊断意识。方法 选取341例血行播散性肺结核患者，其中83例合并颅内结核。收集并分析患者的性别、年龄、既往史、临床表现；痰抗酸杆菌涂片、痰结核分枝杆菌培养、痰结核分枝杆菌/利福平耐药实时荧光定量核酸扩增技术（X-pert）；颅内压，脑脊液常规、生化，脑脊液抗酸杆菌涂片、结核分枝杆菌培养、X-pert；血常规、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、白蛋白、C反应蛋白、红细胞沉降率、结核抗体、结核感染T细胞检测（T-SPOT））；胸部CT平扫、头颅CT平扫及增强扫描、头颅MRI平扫及增强扫描检查结果。结果 83例合并颅内结核患者的症状以发热（74例）、头痛（53例）为主，11例合并糖尿病，9例使用激素/免疫抑制剂，4例合并妊娠/分娩/流产，6例合并腹腔结核，6例合并骨关节结核，2例生殖系统结核，1例淋巴结结核，1例泌尿系统结核，1例口腔黏膜结核。49例血钠降低（＜135 mmol/L），平均131.0（126.2，135.8）mmol/L。44例患者的脑脊液蛋白质≥1 g/L，37例患者的脑脊液葡萄糖水平＜2.2 mmol/L，25例患者的脑脊液腺苷脱氨酶（ADA）≥6 U/L。83例患者均行胸CT检查，64例显示粟粒性结节，33例表现为单纯急性血行播散性肺结核，21例表现为单纯亚急性和慢性血行播散性肺结核，29例合并继发性肺结核。34例患者行头颅CT检查，其中梗死灶10例，结核瘤4例，脑积水1例。51例行头颅MRI检查，其中脑基底部脑膜强化10例，脑梗死灶7例，结核瘤4例。结论 充分评估血行播散性肺结核患者的年龄、症状、头胸部影像学、脑脊液、血钠等有助于诊断颅内结核。

关键词：结核，中枢神经系统；脑脊髓液；诊断，鉴别；血行播散性肺结核；头颅影像学

中图分类号：R529.3文献标志码：ADOI：10.11958/20231092

Clinical features of hematogenous disseminated  pulmonary tuberculosis complicated with intracranial tuberculosis

SHAO Hongxia1， 2， 3， WU Juanjuan4， YU Hongzhi1， 2， 3， WU Qi3， 5， WU Junping1， 2△

1 Haihe Hospital， Tianjin University， Tianjin 300350， China; 2 TCM Key Research Laboratory for Infectious Disease Prevention for State Administration of Traditional Chinese Medicine; 3 Tianjin Institute of Respiratory Diseases; 4 Haihe Clinical College of Tianjin Medical University; 5 Tianjin Medical University General Hospital

△Corresponding Author E-mail： wujp0618@126.com

Abstract： Objective To analyze the clinical characteristics of hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis complicated with intracranial tuberculosis in order to improve the diagnostic consciousness of clinicians. Methods A total of 341 patients with hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis were included in this study， and 83 cases of them were hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis complicated with intracranial tuberculosis. Clinical data of patient gender， age， past-history and symptoms were collected and analyzed. Sputum acid fast staining， sputum mycobacterium tuberculosis culture， sputum gene X-pert Mtb/RIF were performed. Intracranial pressure， cerebrospinal fluid routine and biochemistry， cerebrospinal fluid acid fast staining， mycobacterium tuberculosis culture and Xpert were performed. Blood routine， alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase， alkaline phosphatase， albumin， C-reactive protein， erythrocyte sedimentation rate， tuberculosis antibody， tuberculosis T cell spot test （T-SPOT） were performed. Chest CT scan， head CT scan and contrast-enhanced scan， head MRI scan and enhanced scan were performed. Results The main symptoms of 83 patients with intracranial tuberculosis were fever （74 cases） and headache （53 cases）. Eleven patients were combined with diabetes mellitus， and 9 cases were treated with hormone/immunosuppressive agents. There were 4 cases combined with pregnancy/childbirth/abortion， and 6 cases with abdominal tuberculosis. Six cases were combined with osteoarticular tuberculosis， 2 cases with reproductive system tuberculosis， 1 case with lymph node tuberculosis， 1 case with urinary system tuberculosis， and 1 case with oral mucosa tuberculosis. Serum sodium was decreased （< 135 mmol/L） in 49 cases， and the mean serum sodium was 131.0 （126.2， 135.8） mmol/L. Cerebrospinal fluid （CSF） protein levels were ≥1 g/L in 44 patients， CSF glucose levels were < 2.2 mmol/L in 37 patients， and CSF adenosine deaminase （ADA） levels were ≥6 U/L in 25 patients. All 83 patients underwent chest CT examination， and 64 cases showed miliary nodules， 33 cases showed simple acute hematologic disseminated pulmonary tuberculosis. Subacute and chronic hematologic disseminated pulmonary tuberculosis were found in 21 cases， and 29 cases were combined with secondary pulmonary tuberculosis. Among them， 34 patients underwent head CT examination， and result showed infarction in 10 cases， tuberculoma in 4 cases and hydrocephalus in 1 case. Brain MRI was performed in 51 cases， including 10 cases of enhanced meninges in the basal part of brain， 7 cases of cerebral infarction and 4 cases of tuberculoma. Conclusion Fully assessment of age， symptoms， chest CT， head imaging， cerebrospinal fluid， serum sodium of patients with hematopoietic tuberculosis is helpful for the diagnosis of intracranial tuberculosis.

Key words： tuberculosis， central nervous system; cerebrospinal fluid; diagnosis， differential; hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis; cranial imaging

在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行之前，结核病是感染性疾病中单一感染源导致死亡的主要原因。2021年全球病例数达到1 060万例，约160万人因结核病死亡。中国是结核病的高发国家，是耐药结核病负担最高的30个国家之一［1］。血行播散性肺结核是结核分枝杆菌随着血循环入肺后形成的疾病。血行播散性肺结核的感染灶广泛、密集，可累及脑实质。脑实质中的结核结节增大可形成结核瘤或脑脓肿。随着疾病进展，感染灶破裂到蛛网膜下腔时出现结核性脑膜炎［2］。颅内结核的致死率和致残率极高。对于血行播散性肺结核患者，及时评估是否并发颅内结核对患者的预后具有重大意义。但结核性脑膜炎的鉴别诊断范围较广，如细菌、病毒或真菌性脑膜脑炎，恶性病，或累及中枢神经系统的全身炎症。获得结核分枝杆菌的传统微生物学证据或核酸扩增试验阳性可确诊颅内结核感染，但脑脊液样本的抗酸染色以及结核分枝杆菌培养的阳性率较低，颅内结核的诊断常缺乏病原学依据，以临床诊断为主。为提高临床医生对血行播散性结核病合并颅内结核的认识，本研究对近年来收治的该类患者的临床特征进行分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取天津市海河医院2012年4月—2020年9月收治的血行播散性肺结核患者。诊断标准［3］：符合肺结核诊断标准（包括确诊及临床诊断），且符合血行播散性肺结核的影像学特征，包括胸片或胸CT显示弥漫粟粒结节，或弥漫分布于两肺的大小不一、密度不等的病灶，伴或不伴磨玻璃、斑片、条索、空洞、胸腔积液、胸膜增厚、纵隔/肺门淋巴结肿大。具有以下一种或多种特征的血行播散性肺结核被诊断为颅内受累：（1）神经影像学异常表现（脑积水、基底脑膜增强、梗死、结核瘤和增强前基底池高密度）。（2）通过传统方法或分子生物学检测进行脑脊液检查，获得结核病细菌学证据。（3）出现以下一种或多种神经系统症状，如意识改变、头痛、呕吐、发热、颈强直、抽搐、局灶性神经功能缺损，且具有支持颅内结核的脑脊液检查结果，白细胞计数50×106～1 000×106/L（淋巴细胞占比＞50%），蛋白质含量升高（＞1 g/L）和葡萄糖水平降低（＜2.2 mmol/L或与血糖的比值＜50%）。排除其他颅内感染患者。最终共纳入血行播散性肺结核患者341例，其中男200例，女141例。年龄11～93岁，中位年龄53（28，67）岁，其中60岁以上患者143例（41.93%）；合并颅内结核患者共83例，男42例，女41例，平均34（24，61）岁；年龄≤18岁者5例，≥60岁22例；初治69例，复治14例。

1.2 资料收集 收集患者的性别、年龄、既往史、临床表现；痰抗酸杆菌涂片、痰结核分枝杆菌培养、痰结核分枝杆菌/利福平耐药实时荧光定量核酸扩增技术（Gene Xpert Mtb/RIF，X-pert）；颅内压，脑脊液常规、生化，脑脊液抗酸杆菌涂片、结核分枝杆菌培养、X-pert；血常规、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白、C反应蛋白、红细胞沉降率、结核抗体、结核感染T细胞检测（T-SPOT）；胸部CT、头颅CT及MRI检查结果。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行数据分析。非正态分布计量资料用M（P25，P75）表示；计数资料用例或例（%）表示，组间比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现 341例血行播散性肺结核患者临床表现：发热283例（83.0%），咳嗽148例（43.4%），气短58例（17.0%），胸痛11例（3.2%），乏力44例（12.9%），纳差33例（9.7%），消瘦10例（2.9%），以發热、咳嗽症状最常见，194例（56.9%）同时合并两种及以上上述临床症状，14例（4.1%）无上述症状。

83例血行播散性肺结核合并颅内结核的患者以发热、头痛较为常见：发热74例（89.2%），咳嗽25例（30.1%），乏力7例（8.4%），气促6例（7.2%），纳差5例（6.0%），消瘦2例（2.4%），胸痛2例（2.4%），合并其他器官受累70例（84.3%），合并神经系统症状61例（73.5%），头痛53例（63.9%），颈项强直31例（37.3%），意识障碍33例（39.8%），病理征阳性18例（21.7%），癫痫发作5例（6.0%），截瘫1例（1.2%），偏瘫1例（1.2%），动眼神经麻痹1例（1.2%）。

2.2 既往史及合并的临床情况 341例血行播散性肺结核患者中，合并艾滋病10例（2.9%），2型糖尿病48例（14.1%），因各种免疫系统疾病使用免疫抑制剂或激素38例（11.1%），妊娠或产后发病者25例（7.3%），初治303例（88.9%），复治38例（11.1%）；合并的肺外结核部位中以颅内结核最多，为83例（24.3%），其后依次为结核性胸膜炎51例（15.0%）、骨结核病24例（7.0%）；合并≥3处肺外结核（不包括颅内）8例（2.3%），合并2处肺外结核（不包括颅内）27例（7.9%），合并1处肺外结核（不包括颅内）117例（34.3%）。

83例合并颅内结核的患者中，11例（13.3%）合并糖尿病，9例（10.8%）使用激素/免疫抑制剂，4例（4.8%）合并妊娠/分娩/流产；11例（13.3%）合并结核性胸膜炎，6例（7.2%）合并腹腔结核，6例（7.2%）骨关节结核，1例（1.2%）淋巴结结核，1例（1.2%）泌尿系统结核，1例（1.2%）子宫内膜结核，1例（1.2%）附睾结核及阴囊结核，1例（1.2%）口腔黏膜结核。

2.3 合并颅内结核的患者的实验室检查

2.3.1 痰菌检查 送检痰抗酸杆菌涂片63例，其中阳性10例（15.9%），送检痰结核分枝杆菌培养54例，其中阳性29例（53.7%）；送检痰X-pert 16例，其中阳性8例（50.0%）。

2.3.2 脑脊液检查 患者均行脑脊液常规及生化检查。脑脊液外观呈无色透明或淡黄色透明3例（3.6%），颅内压＜80 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa）；30例（36.1%）颅内压为80～180 mmH2O；50例（60.2%）颅内压≥180 mmH2O。8例（9.6%）脑脊液蛋白质＜0.45 g/L，31例（37.3%）为0.45～1 g/L，32例（38.6%）为1～3 g/L，12例（14.5%）≥3 g/L。37例（44.6%）葡萄糖＜2.2 mmol/L，27例（32.5%）为2.2～3 mmol/L，12例（14.5%）为3～4 mmol/L，7例（8.4%）≥4 mmol/L；58例（69.9%）ADA＜6 U/L，15例（18.0%）为6～10 U/L，10例（12.0%）≥10 U/L；5例（6.0%）Cl-＜100 mmol/L，20例（24.1%）为100～110 mmol/L，42例（50.6%）为110～120 mmol/L，16例（19.3%）≥120 mmol/L。

患者均行脑脊液抗酸杆菌涂片、X-pert、结核分枝杆菌培养检查。脑脊液抗酸杆菌涂片阳性0例；脑脊液X-pert阳性7例（8.4%），其中利福平敏感6例（85.7%），利福平耐药1例（14.3%）；脑脊液结核分枝杆菌培养阳性9例（10.8%），其中药物敏感性结核病8例（88.9%），耐药性结核病1例（11.1%）。

2.3.3 血常规和血生化 33例（39.8%）存在贫血（血红蛋白＜120 g/L），14例（16.9%）ALT升高（＞40 U/L），15例（18.1%）AST升高（＞40 U/L），7例（8.4%）ALP升高（＞130 U/L），39例（46.9%）白蛋白降低（＜35 g/L）。49例（59.0%）血钠降低（＜135 mmol/L），平均血钠为131.0（126.2，135.8）mmol/L。

2.3.4 血清炎症指标 52例患者行C反应蛋白检测，其中31例（59.6%）C反应蛋白升高（＞6 mg/L）；68例行红细胞沉降率检测，其中31例（45.6%）红细胞沉降率升高（＞20 mm/1 h）；58例行结核抗体检测，其中18例（31.0%）结核抗体阳性；38例患者进行血T-SPOT检测，其中36例阳性（94.7%）。

2.4 影像学检查 （1）胸部影像学表现。合并颅内结核的患者与无颅内结核证据的258例患者的胸部影像学比较见表1，合并颅内结核组患者的胸腔积液/胸膜增厚的比例更低（P＜0.05）。（2）合并颅内结核患者头颅影像学表现。34例患者行头颅CT检查，结果显示梗死灶10例，结核瘤4例，脑积水1例。51例行头颅MRI检查，其中脑基底部脑膜强化10例，脑梗死灶7例，结核瘤4例。并发脑膜炎56例，并发脑炎5例，并发脑膜脑炎23例。

3 讨论

有研究显示5岁以前是颅内结核病的发病高峰，颅内结核与结核菌突破血脑屏障有关［4］。本研究中血行播散性肺结核合并颅内结核患者中位年龄为34岁。我国一項纳入22 988例结核病患者的单中心研究提示［5］，年龄＜30岁、职业为农民、患粟粒性肺结核、患消化系统结核病是结核病患者发生结核性脑膜炎的危险因素，而结核性胸膜炎与结核性脑膜炎的风险降低有关。笔者推测原因之一为大多数结核性胸膜炎患者有发热、胸痛、呼吸困难，上述症状会促使患者就医，抗结核治疗可减少其进展为结核性脑膜炎的风险。

本研究中约59%的颅内结核患者存在低钠血症。一项研究［6］分析了结核性脑膜炎、细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎患者血钠水平，认为结核分支杆菌所致脑膜炎较其他病原体所致脑膜炎患者早期出现低钠血症可能性更大，且血钠水平更低。颅内结核感染患者低钠血症可能与脑性盐耗综合征和抗利尿激素分泌不当有关。我国一项关于结核性脑膜炎与低钠血症的研究表明，结核性脑膜炎患者常常表现为中度低钠，但是，血钠水平越低，纠正低钠血症所用时间越长的患者通常预后不良［7］。本研究未对患者预后进行分析，但是相关结果显示，患者血钠水平以轻-中度低钠为主，并且表现为低钠血症的患者不足60%，可能与患者因血行播散性肺结核就诊，早期发现颅内结核感染，病情较轻有关。

结核分枝杆菌因素和宿主因素均会影响疾病进展为播散性疾病。与结核菌血行播散相关的宿主疾病包括艾滋病、慢性肝功能衰竭等［8］。体外受精胚胎移植（IVF-ET）术后的孕妇可出现粟粒性肺结核，症状多出现在IVF-ET后妊娠的前3个月和自然妊娠的中期，推测内分泌和免疫紊乱可能是妊娠期间粟粒性结核的病因［9］。诊断颅内结核的传统的脑脊液检查方法包括脑脊液抗酸杆菌涂片和培养。本研究未发现脑脊液抗酸杆菌涂片阳性患者，结核分枝杆菌培养阳性率为10.8%，脑脊液X-pert阳性率为8.4%。脑脊液抗酸杆菌涂片敏感性低，可能的原因是炎症使得脑脊液循环不良，导致腰椎穿刺获得的脑脊液标本中结核菌含量少［10］。结核分枝杆菌培养，其敏感性大于涂片，但需6～8周才能回报结果［10］。本研究显示脑脊液X-pert阳性率介于抗酸杆菌染色与结核分枝杆菌培养之间，所以脑脊液X-pert检测可作为快速有效的诊断颅内结核的方法。

由于病原学诊断在颅内结核感染患者中普遍存在敏感性低的问题，ADA是一种在感染状态下，尤其是在结核分枝杆菌感染中由T淋巴细胞释放的酶。最近一项汇总了22项研究（20项前瞻性研究和2项回顾性研究）的Meta分析表明，脑脊液ADA有助于诊断结核性脑膜炎，其诊断结核性脑膜炎的汇总敏感度为85%（95% CI：0.77～0.90），特异度为90%（95% CI：0.85～0.93）［11］。但是关于脑脊液ADA诊断结核性脑膜炎的阈值尚有争议，一般将ADA≥10 U/L作为临床诊断结核性脑膜炎的阈值，但是研究指出这一阈值的敏感度和特异度分别为50%和82%，如果将脑脊液ADA阈值降低为5.5 U/L时，诊断结核性脑膜炎敏感度和特异度分别为80.7%和60.3%［12］。本研究显示脑脊液≥6 U/L的颅内结核患者不足1/3，仅有12.0%的患者脑脊液ADA≥10 U/L。陈颜强等［13］发现，脑脊液ADA水平与颅内结核病情严重程度相关，这一结论可以解释本研究结果。由于本研究是血型播散性肺结核合并颅内结核感染，很多患者首先有血播结核表现，颅内结核感染病情较轻。

Uniyal等［14］分析了結核性脑膜炎患者的胸CT表现，其中69.1%的患者合并有胸部CT异常，但仅有14%的患者表现为胸膜异常。在本研究中，合并颅内结核患者胸膜异常（胸腔积液/胸膜增厚）低于无颅内结核患者。为何出现这一现象尚未知，但是推测颅内结核感染多由于结核分枝杆菌血症引起，而结核性胸膜炎多为迟发性免疫反应或者由临近病灶侵入胸膜引起，两者发病机制并不相同，所以并不存在相关性。在识别结核性脑膜炎方面，MRI优于CT，特别是当其累及脑干时，MRI扩散加权成像可以识别早期梗死以及位于结核性渗出物周边的细胞毒性脑水肿［15］。本研究中，较多的患者选择了MRI检查，其中34例合并颅内结核的患者行头颅CT平扫及增强CT检查，51例行头颅MRI平扫及增强检查。本研究发现MRI在脑基底部脑膜强化表现的敏感性更强，虽然头部CT和MRI均能发现结核瘤，但是MRI对于较小的病灶更敏感。既往有研究显示，在识别颅内结核感染受累的敏感性方面，MRI的敏感性高于CT，前者的敏感度可达90%以上，脑脊液检查的敏感性也优于CT，但低于MRI；即使脑脊液正常，MRI也可能检测到颅内结核感染受累［16］。

综上，临床医生应注意评估血行播散性肺结核是否合并颅内结核。确诊肺结核病例需要进行全面的体格检查，以发现肺外受累。在未获得脑脊液病原学依据的情况下，综合血行播散性肺结核患者的年龄、症状、胸部影像学、头颅影像学、脑脊液生化、血钠等有助于诊断颅内结核。

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（2023-07-18收稿 2023-08-25修回）

（本文编辑 李志芸）