自身炎症性疾病患者合并COVID-19严重程度的早期预测指标探讨

吕梦娜 李建斌 吴锐

作者单位：1南昌大学第一临床医学院（邮编330006）；2南昌大学第一附属医院风湿免疫科

作者简介：吕梦娜（2002），女，本科在读，主要从事风湿免疫疾病方面研究。E-mail：2415801387@qq.com

△通信作者 E-mail：tcmclinic@163.com

摘要：目的 探讨血细胞比值及炎症指标对自身炎症性疾病（AIDs）合并新型冠状病毒肺炎（COVID-19）严重程度的预测价值。方法 148例AIDs合并COVID-19患者根据COVID-19严重程度分为轻症组100例和重症组48例。比较2组患者感染后24～72 h内的红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、系统免疫炎症指数（SII）和白细胞-C反应蛋白比值（LeCR）等指标差异；采用Logistic回归分析AIDs合并COVID-19严重程度的危险因素；受试者工作特征（ROC）曲线评估各指标对AIDs合并COVID-19严重程度的预测价值。结果 重症组ESR、CRP、血小板计数（PLT）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、C反应蛋白-淋巴细胞比值（CLR）、C反应蛋白-白蛋白比值（CAR）、SII和血小板-白蛋白比值（PAR）高于轻症组，平均血小板体积（MPV）、淋巴细胞计数（LYM）、白蛋白（Alb）和LeCR低于轻症组（P＜0.05）。Logistic回归分析显示，ESR升高是AIDs合并COVID-19严重程度的独立危险因素，LeCR和SII升高是保护因素。ROC曲线分析显示，LeCR对AIDs合并重症COVID-19的预测效能优于ESR和SII。結论 ESR、SII和LeCR是预测AIDs并发COVID-19疾病严重程度的有效指标。

关键词：自身炎症性疾病；新型冠状病毒肺炎；预后；白细胞-C反应蛋白比值

中图分类号：R593.2文献标志码：ADOI：10.11958/20231029

Early predictors of the severity of COVID-19 in patients with autoinflammatory diseases

LYU Mengna1， LI Jianbin2， WU Rui2△

1 The First Clinical Medical College of Nanchang University， the First Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330006， China; 2 Department of Rheumatology and Immunology， the First Affiliated Hospital of Nanchang University

△Corresponding Author E-mail： tcmclinic@163.com

Abstract： Objective To investigate the value of blood cell ratio and inflammation index in predicting the severity of autoinflammatory disease （AIDs） complicated by corona virus disease 2019 （COVID-19）. Methods Based on the severity of COVID-19， 148 patients with AIDs combined with COVID-19 were categorized into two groups： the mild case group （n=100） and the severe case group （n=48）. Laboratory indicators， including erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP）， systemic immune-inflammation index （SII） and white blood cell to C-reactive protein ratio （LeCR）， were compared between the two groups within 24 to 72 h after infection. Logistic regression was used to analyze risk factors for the severity of AIDs patients with COVID-19. Receiver operating characteristic （ROC） curves were used to assess the predictive value of indicators for the severity of AIDs and COVID-19. Results ESR， CRP， platelet count （PLT）， neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， platelet-to-lymphocyte ratio （PLR）， C-reactive protein-to-lymphocyte ratio （CLR）， C-reactive protein-to-albumin ratio （CAR）， SII and platelet-to-albumin ratio （PAR） were higher in the severe case group than those in the mild case group. The mean platelet volume （MPV）， lymphocyte count （LYM）， albumin count （Alb） and LeCR levels were lower in the severe case group than those in the severe case group （P < 0.05）. Logistic regression analysis indicated that elevated levels of ESR was an independent risk factor for the severity of COVID-19 in patients with AIDs， while increased levels of LeCR and SII acted as protective factors. ROC curve analysis demonstrated that LeCR was better than ESR and SII in predicting the severe of COVID-19 in AIDs patients. Conclusion ESR， SII and LeCR are effective indicators for predicting the severity of disease associated with AIDs and COVID-19.

Key words： autoinflammatory diseases; COVID-19; prognosis; leucocyte-to-C-reactive protein ratio

自身炎症性疾病（AIDs）是一种由基因突变或家族遗传引起的全身炎症反应，通常在儿童时期发病［1-2］。研究表明，AIDs主要是细胞因子功能障碍导致的机体炎症反应及组织损伤［3-4］，并与干扰素途径、核因子（NF）-κB信号传导和炎症小体的激活有关［5-6］。多种风湿性疾病的发病机制与细胞因子相关，因此均归入AIDs的范畴，如强直性脊柱炎、白塞病、痛风、结节性红斑等［7］。尽早发现并控制病情，对于患者预后尤其重要。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是一种自限性的病毒感染性疾病，严重的COVID-19可导致急性呼吸窘迫综合征、肾功能衰竭、血栓性并发症、细胞因子风暴、多器官功能衰竭和死亡［8］。AIDs成人患者合并COVID-19的风险高于儿童，但相关研究尚不充分［9］。研究发现，中性粒细胞/淋巴细胞比（NLR）、血小板/淋巴细胞比（PLR）、淋巴细胞/单核细胞比（LMR）、C反应蛋白/淋巴细胞比（CLR）和C反应蛋白/白蛋白（CAR）是与全身炎症相关并可能与COVID-19预后有关的指标［10-11］。本研究旨在探讨血细胞比值及炎症指标对AIDs合并COVID-19严重程度的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性纳入2022年12月—2023年2月就诊于南昌大学第一附属医院的AIDs合并COVID-19患者148例，其中男73例，女75例，年龄18～79岁，平均（41.26±14.40）岁。纳入标准：（1）符合2022年自身炎症性疾病诊断标准［7］。（2）经实时逆转录聚合酶链式反应严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）核酸检测或抗原检测确诊的COVID-19患者。（3）年龄≥18岁。（4）临床资料完整。依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版修订版）》［12］临床分型标准，将轻型和普通型患者合为轻症组100例，重型和危重型合为重症组48例。本研究根据《赫尔辛基宣言》进行，并已获得南昌大学第一附属医院伦理委员会批准，伦理批准号：IIT［2023］临伦审第045号。

1.2 资料收集 收集患者年龄、性别等基线人口学特征，实验室常规检查结果，包括红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、平均血小板体积（MPV）、血红蛋白（Hb）、单核细胞计数（MON）、淋巴细胞计数（LYM）、中性粒细胞计数（NEU）、白蛋白（Alb）。于24～72 h内采集患者外周血细胞，使用迈瑞BC-5390CRP型和BC-7500CS型全自动血液细胞分析系统进行检测。计算NLR、PLR、CLR、CAR、淋巴细胞计数/单核细胞计数（LMR）、系统免疫炎症指数（SII，血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数）、白细胞计数/C反应蛋白（LeCR）及血小板计数/白蛋白计数（PAR）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0进行统计分析。符合正态分布的计量资料以[x] ±s表示，2组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析AIDs合并COVID-19严重程度分型的危险因素。采用Graph Pad Prism 9.5.1软件绘制受试者工作特征（ROC）曲线，根据曲线下面积（AUC）评估診断价值。双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料和临床特征 2组性别比例、年龄差异无统计学意义。重症组ESR、CRP、PLT、NLR、PLR、CLR、CAR、SII和PAR高于轻症组，MPV、LYM、Alb和LeCR水平低于轻症组（P＜0.05）。见表1。

2.2 AIDs合并COVID-19患者严重程度分型的危险因素 以疾病严重程度为因变量（轻症组=0，重症组=1），分别以ESR、CRP、PLT、MPV、LYM、Alb、NLR、PLR、CLR、CAR、SII、LeCR、PAR为自变量，进行单因素二元Logistic回归分析，提示ESR、CRP、PLT、LYM、Alb、NLR、PLR、CLR、CAR、SII、LeCR和PAR可能是AIDs合并COVID-19严重程度的影响因素（P＜0.05），见表2。进一步多因素二元Logistic回归分析结果显示，ESR水平升高是AIDs合并COVID-19严重程度的独立危险因素，LeCR和SII水平升高是保护因素，见表3。

2.3 ESR、SII和LeCR预测AIDs合并重症COVID-19的效能 LeCR预测AIDs合并COVID-19患者不良预后的效能均优于ESR、SII、WBC及CRP，见表4，图1、2。

3 讨论

COVID-19从感染发展为重症并出现脏器损伤的病理基础是炎症风暴。其中SARS-CoV-2感染启动机体的固有免疫系统，局部感染和肺组织的持续破坏导致免疫细胞及促炎细胞因子的聚集，激活适应性免疫［13］。病毒血症的持续存在可能引发失调、过激的免疫反应并导致细胞因子风暴，因此反映炎症和免疫状态的循环生物标志物是COVID-19患者预后的潜在预测因子［14］。

本研究结果显示，重症组PLT高于轻症组，MPV低于轻症组。目前关于PLT与COVID-19严重程度的关系仍存在争议。有研究发现COVID-19患者PLT升高［15］，但其他研究发现危重COVID-19患者PLT降低与更严重的临床结局相关［16］。因此，关于PLT与COVID-19严重程度的关系仍待探讨。MPV的相关研究亦存在一定争议。有研究表明，重症COVID-19感染者MPV增高，其原因可能是SARS-CoV-2参与了血小板活化［17］；但另有研究认为，SARS-CoV-2可能通过破坏患者骨髓的造血功能间接影响MPV，MPV与感染严重程度呈负相关［18］，与本研究结果一致，但相关机制尚待探索。

有研究顯示，AIDs合并COVID-19患者ESR高于非AIDs患者［19］，ESR可作为预测重症COVID-19的血清标志物之一［20］。但在临床实践中多种疾病引起的体内炎症活动均可导致ESR升高，其诊断特异度较低。本研究结果显示，ESR诊断的敏感度低，可能是由于COVID-19感染及患者自身炎症性疾病的影响，ESR的异质性更高。另有研究发现，由COVID-19急性期反应引起的ESR变化在重症患者中更为明显，其可作为COVID-19严重程度的辅助预测指标之一［21］。本研究结果显示，重症组ESR显著高于轻症组，ESR是AIDs合并重症COVID-19的独立危险因素。目前由于ESR的特异性争议较大，其对于疾病严重程度的预测价值仍有待探讨。

研究表明，SII在COVID-19等多种疾病预后方面表现出一定的预测价值［22］。在全身炎症中，NEU增高伴随着LYM降低［23］，提示SII在预测AIDs患者合并COVID-19的预后方面具有一定潜力。有研究推测，SII较高的预测效力可能与PLT的持续增高有关［24］。本研究结果显示，重症组SII水平显著高于轻症组，单因素二元Logistic回归分析显示SII可能是AIDs合并重症COVID-19的影响因素，但进一步多因素二元Logistic回归分析显示SII水平升高是保护因素。单变量分析只考虑SII对结果的影响，在这种情况下，较高的SII与AIDs合并COVID-19严重程度有关。然而，在多变量分析中表明，控制其他混杂因素，更高的SII可能标志着更强的免疫反应，在一定程度上防止严重疾病的发生。但由于该模型存在多种混杂变量，可能对结果产生一定影响。因此针对该指标的预测效力仍需进一步探讨。

有研究显示，重症组患者LeCR较轻症组显著下降，通过β-葡聚糖增强免疫反应后LeCR上升，LeCR可以更好地监测COVID-19患者的严重程度和死亡风险［24］。本研究结果显示，重症组LeCR显著低于轻症组，LeCR升高是AIDs合并重症COVID-19的保护因素；ROC曲线分析结果显示，LeCR预测AIDs合并COVID-19患者不良预后的AUC均高于ESR、SII、WBC及CRP。与上述研究结果一致。考虑到各项指标在Logistic回归分析中对模型整体的解释能力，故本研究纳入较多指标拟合模型进行回归分析，但各指标间存在一定的共线性问题，需进行大样本、多中心研究加以验证。

综上所述，ESR、SII和LeCR可用于预测AIDs合并COVID-19患者的严重程度及其预后，其中LeCR的预测价值较高。

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（2023-08-01收稿 2023-09-19修回）

（本文編辑 陈丽洁）