基于数据挖掘的中医药治疗原发性干燥综合征燥湿互结证的用药规律研究

李媛 杜梦梦 茹尘 李乐晴 卢斯仪 刘小平 朱跃兰 侯秀娟

【摘 要】目的：总结北京中医药大学东方医院风湿科研究团队治疗原发性干燥综合征燥湿互结证的用药规律。方法：筛选2018年1月至2022年12月原发性干燥综合征燥湿互结证患者的病历资料，使用Excel软件建立数据库并进行统计，采用Modeler 18.0软件进行关联规则和复杂网络分析，联合Cytoscape软件对结果进行可视化。采用SPSS 20.0软件进行聚类分析。结果：共纳入处方139首，涉及188味中药，使用频次≥25次的中药共34味。筛选出药物关联组合73条，复杂网络分析得到核心中药组合丹参-青蒿-石斛-白芍，共得到8个聚类组合。结论：原发性干燥综合征燥湿互结证临证用药以清化湿热、祛瘀生津为法，根据“湿”“热”“燥”“瘀”的不同程度加减化裁，为干燥综合征的临床用药提供思路及参考。

【关键词】 原发性干燥综合征；数据挖掘；用药规律；关联分析；中医药

A Study on the Medication Rules of TCM Treating Primary Sj?gren's Syndrome with the Combination of Dryness and Dampness Based on Data Mining

LI Yuan，DU Meng-meng，RU Chen，LI Le-qing，LU Si-yi，LIU Xiao-ping，ZHU Yue-lan，HOU Xiu-juan

【ABSTRACT】Objective：To summarize the medication rules of the research team in the Rheumatology Department of Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine in the treatment of primary Sj?gren's syndrome with the combination of dryness and dampness.Methods：The medical records of patients with primary Sj?gren's syndrome with the combination of dryness and dampness from January 2018 to December 2022 were screened.A database was established using software Excel and statistics were conducted.Software Modeler 18.0 was used for analysis of association rules and complex network，and the results were visualized using software Cytoscape.Cluster analysis was conducted using the software SPSS 20.0.Results：A total of 139 prescriptions were included，involving 188 Chinese medicines.A total of 34 Chinese medicines were used with a frequency equal or more than 25 times.Seventy-three drug association combinations were screened out，and complex network analysis resulted in the core Chinese medicine combination：Danshen（Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae）-Qinghao（Herba Artemisiae Annuae）-Shihu（Caulis Dendrobii）-Baishao（Radix Paeoniae Alba），and 8 cluster

combinations.Conclusion：The clinical medication for primary Sj?gren's syndrome with the combination of dryness and dampness is based on the methods of clearing dampness and heat，removing blood stasis and generating fluids，modifying according to the different degrees of "dampness" "heat" "dryness" and "blood stasis"，which

provides ideas and references in clinic.

【Keywords】 primary Sj?gren's synd-

rome;data mining;medication rules;associa-

tion analysis;traditional Chinese medicine

原發性干燥综合征（primary Sj?gren's syndrome，

pSS）是一种临床常见的慢性炎症性自身免疫性疾病，可累及外分泌腺及腺体外多系统。目前已成为我国中老年人最常见的自身免疫疾病［1］。西医治疗pSS的干燥症状以局部唾液、泪液替代为主。pSS属中医学“燥证”“燥痹”范畴，中医辨病辨证治疗pSS具有不良反应小、患者依从性好等优势。现代医家对pSS病机的认识多以阴亏液耗为主，随着对本病认识的不断深入，“湿”邪致病的病机逐渐受到重视。研究显示，pSS在病程早期多表现为燥湿同病，疾病后期则多见气阴亏耗加重［2］。本研究通过分析北京中医药大学东方医院风湿科研究团队治疗pSS燥湿互结证的中药处方规律，以期为临床辨治pSS燥湿互结证的遣方用药及pSS新药研发提供思路和理论依据。

1 临床资料

1.1 资料来源 收集2018年1月至2022年12月在北京中医药大学东方医院风湿科门诊治疗pSS燥湿互结证的病案资料及门诊处方。门诊处方完整且不重复。

1.2 诊断标准 西医诊断按照2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟制定的pSS分类标准。中医诊断按照《干燥综合征中医证候专家共识》［3］中燥湿互结证标准。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②病历资料完整；③患者年龄≥18岁。

1.4 排除标准 ①诊断为继发性干燥综合征的患者；②未接受中药汤剂治疗，或仅接受中药代茶饮或外用药，泡洗药的患者；③合并其他重要脏器病变的患者。

2 方 法

2.1 数据录入 2名研究者将筛选的处方及病案资料进行原始数据的提取和录入，并交叉核对。使用Microsoft office  Excel软件建立数据信息库。

2.2 数据规范化处理 处方中由于炮制方法不同，药物别名不同，同一种药物可能出现多种名称，为避免同一种药物因名称不同导致频次降低，参考2020年版《中华人民共和国药典》和《中华本草》对中药名称进行规范，对于不影响药性及药物功效的炮制方法不予保留。

2.3 数据挖掘与分析方法 采用Microsoft office Excel 2010软件对数据库中药物使用频次、四气、五味、归经分布和药物类别进行统计；采用Modeler 18.0软件中Apriori算法进行关联规则分析［4］，设置支持度 > 20%，置信度 > 80%，最大前项数为2，采用置信度和支持度探讨药物之间关联度，分析药物配伍特点。采用SPSS 20.0软件对频数≥25次的药物进行聚类分析，选择间接连接法，度量标准应用Pearson相关性，运行出树状图。采用Modeler 18.0软件Web功能进行复杂网络分析，使用Cytoscape 3.7.1软件对结果进行可视化。

3 结 果

3.1 用药频次统计 本研究共录入处方139首，包含188味中药，累計频次为2504次。使用频次≥25次的中药共有34味，丹参、青蒿、石斛、白芍、黄芩、竹茹使用频次最高。使用频次排名前34位的中药见表1。

3.2 药物性味归经统计 对药性进行统计，发现寒性药物频次最多（1174次），其次为温性（629次）。五味方面，甘（1314次）和苦（1296次）使用频次最多，其次为辛（795次）。药物归经主要归肺经（1173次）、胃经（1094次）、脾经（1084次）、肝经（1014次）。见表2、表3、表4。

3.3 高频药物功效分类 将使用频次≥25次的34味高频药物功效分类进行统计，共涉及13个类别，其中中药味数最多的类别依次为补虚药、清热药、活血化瘀药和化湿药。见表5。

3.4 高频药物关联规则分析 将使用频次≥25次的34味高频药物进行关联规则分析，以Apriori算法［4］建立数据挖掘模型，共筛选出核心药物关联组合73条。支持度表示前后项药对同时出现的概率，置信度表示前后项药对出现的精准度。药物组合提升度代表关联规则的重要性，提升度 > 1表示正关联，< 1则表示该规则为负关联，本研究筛选出的药物组合提升度均 > 1。根据置信度排序，置信度≥90%的核心药物组合共14条。见表6。

3.5 聚类分析 采用SPSS Statistics 20.0软件对高频药物进行聚类分析。聚类方法为组间连接，度量标准为Pearson相关性，得到聚类分析谱系树状图。当度量距离为21时，药物聚类趋向稳定，根据聚类图得到8个聚类组合。见表7，图1。

3.6 核心处方复杂网络分析 采用SPSS Modeler 18.0软件进行复杂网络分析并应用Cytoscape 3.7.1软件对结果进行可视化。筛选共现频次 > 30次的药物进行复杂网络分析。设置最小链接数 > 30，将强链接下限设置为35，弱链接上限设置为15，链接线粗细代表药物间关联的强弱，得到16味核心中药处方：丹参、青蒿、石斛、白芍、黄芩、竹茹、玄参、厚朴、佩兰、麦冬、山药、枳实、甘草、茯苓、石菖蒲、生地黄。度值排名较高的前4味核心中药组合为丹参-青蒿-石斛-白芍。核心处方复杂网络分析见图2、图3。

4 讨 论

“湿邪”在pSS中的作用已逐渐受到临床医家的重视，多项pSS中医证候分类研究也支持“湿证”为重要病机［5-8］。年老体衰，脏器亏虚，气化无力，肾气不足不能温煦蒸腾津液，脾虚水液运化不力，津失输布，聚而生湿；或感受湿热之邪，湿滞日久郁而化热；或过食膏粱，饮食不节，酿湿生热，湿与热相和，困于少阳，三焦水道不利，津液布散失常，清窍失于濡养而口、眼、鼻等清窍干燥，日久津亏血少发为燥痹。血瘀也是pSS的关键病机，《血证论》言：“血与气本不相离，内有瘀血，故气不得通，不能载水津上升，是以口渴，名曰血渴。”湿邪阻滞气机，“因湿致瘀”是临床上常见的病机演变［9］。瘀血形成，阻滞络脉，进一步加剧津液输布障碍。因此瘀血作为致病因素和病理产物，在pSS发生、发展及预后中扮演着重要角色［10］。朱跃兰等［11］认为，燥、瘀互相影响，因此在pSS疾病早期即可应用活血化瘀药物预防瘀血内生。北京中医药大学东方医院风湿科团队在临床辨治pSS中常佐丹参以活血祛瘀。

本研究挖掘到治疗pSS燥湿互结证使用频次较高的中药为清热药和祛湿药。清热祛湿合用，解湿热之郁遏，畅行水道，使津液得布，并配伍养阴生津之品充津液之化源，酌加活血祛瘀之品畅行气血。药性以寒性药物居多，温性药物次之，寒温并用清热而不助湿，祛湿而不伤阴。药味以甘味药、苦味药居多，辛味药物次之。甘味药物可生津，苦味药物可燥湿，甘苦同用，润燥相济。辛味药物以辛散行气活血。药物归经以肺、胃、脾、肝经为多，肺主气，属上焦，肺为水之上源，《灵枢·决气》云：“上焦开发，宣五谷味，熏肤、充身、泽毛，若雾露之溉。”脾脏将水液上输于肺脏，通过肺的宣发肃降，将津液布散至全身。脾胃居中焦，升降相因，为中焦气机及津液运行之枢纽。肝主疏泄，疏通全身气机，畅达气血。整体用药寒温并用，润燥相济，气血兼顾，肺脾肝同调。补虚药、清热药、活血化瘀药和化湿药常用。

关联规则分析结果显示，置信度最高的2味药对配伍为“青蒿、枳实”和“青蒿、黄芩”。青蒿气味芳香、宣化湿热，枳实理气除痞消胀，二药配伍一宣一降，解胸脘之痞闷。青蒿芳化而性凉，黄芩直折郁热，二药皆入胆经，二药相伍清胆热、祛湿浊，是清利少阳湿热的常用药对。最常用的3味药物组合为“丹参、青蒿、黄芩”，丹参、青蒿、黄芩三药配伍，清热祛湿活血，气血同调。置信度最高的3味药物组合为“丹参、玄参、石斛”，丹参、玄参、石斛三药配伍养阴清热，活血生津。

聚类分析结果显示，新处方组合分别为青蒿、黄芩、竹茹、陈皮、石菖蒲、茯神，功效以祛湿清热为主；丹参、石斛、红景天、生姜、焦山楂、鸡内金、厚朴、枳实、白芍、佩兰，既能健脾助运、理气祛湿，又兼以活血养阴；麦冬、葛根、穿山龙、豨莶草、玄参、浙贝母、夏枯草则养阴生津、祛风通络、软坚散结；当归、鸡血藤、生地黄、川芎四药养血活血；山药、砂仁健脾化湿；酸枣仁、五味子敛阴安神；茯苓、甘草健脾利湿。

复杂网络分析挖掘到的核心中药组合“丹参-青蒿-石斛-白芍”以清化湿热、祛瘀生津为主要治法。其中青蒿虽寒而不伤脾胃，功擅清解肝胆湿热，《医林纂要》谓：“清血中湿热，治黄疸及郁火不舒之证。”白芍敛阴柔肝，以防伤阴，石斛敛阴生津，丹参活血祛瘀。丹参-青蒿-石斛-白芍四药可通利三焦，畅达气机，无助湿伤阴碍胃之弊。药理学研究显示，青蒿提取物及其主要成分倍半萜具有抗炎、免疫调节等药理作用［12］，体内研究显示，青蒿能够改善pSS模型小鼠颌下腺水分子转运功能［13］。白芍总苷是白芍的重要有效成分，具有免疫调节、抗炎和抑制细胞增殖等广泛的药理作用［14］。多项临床研究已证实，白芍总苷治疗pSS安全有效［15］，且白芍总苷治疗非系统受累的pSS疗效与羟氯喹相当，安全性更好［16］。石斛具有抗肿瘤、降压降糖、抗氧化、延缓衰老、提高免疫力等药理作用［17］。研究发现，铁皮石斛多糖能够显著改善pSS患者口干症状［18］。丹参具有保护心血管系统、抗肿瘤、抗纤维化等多种药理作用［19］，研究发现，丹参酮Ⅱa可以显著减轻肺纤维化模型小鼠肺水肿、炎性细胞浸润和细胞纤维化［20］。丹参可以直接促进唾液分泌，增强水通道蛋白-5的表达［21］。

pSS燥湿互结证是湿、热、燥、瘀兼阴虚的复杂证候，患者多表现为口干而不多饮，口舌生疮伴口中黏腻，眼干，眼部分泌物多，脘腹胀满，肢体困重，大便黏滞等症状，用药过于寒凉清热恐助湿，过于温燥祛湿恐伤津，过于滋阴又恐碍脾胃之运化。北京中医药大学东方医院风湿科侯秀娟主任医师在临床pSS的诊治中常常根据“湿”“热”“燥”“瘀”的不同程度加减，如湿偏盛者，配伍陈皮、茯苓、佩兰、竹茹等芳香淡利之品；热偏盛者，配伍黄芩、生地黄、玄参、牡丹皮等清泄郁热之品；津伤甚者，配伍麦冬、葛根等轻灵生津之品；血瘀甚者，配伍当归、川芎、鸡血藤等活血祛瘀之品；气滞甚者，酌加枳实、枳壳、郁金等疏肝行气之品。

综上，本研究运用数据挖掘的关联规则以及聚类分析技术，对北京中医药大学东方医院风湿科研究团队在临床辨治pSS燥湿互结证的用药规律进行总结，用药以清化湿热、祛瘀生津为原则，根据“湿”“热”“燥”“瘀”的不同程度加减化裁，为pSS燥湿互结证的临床用药提供思路及参考。

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收稿日期：2023-10-24；修回日期：2023-12-08