类风湿关节炎的昼夜节律及糖皮质激素时间治疗的研究概述

崔婷 廖令涵 曾朱 周海燕

【摘 要】 从类风湿关节炎的临床症状、促炎细胞因子、糖皮质激素、褪黑素、催乳素的昼夜节律探讨类风湿关节炎的炎症病理机制及糖皮质激素的治疗时间。国内外诸多研究表明，类风湿关节炎的炎症反应与夜间褪黑素、催乳素的过度升高及糖皮质激素的相对不足两方面密切相关；早期使用甲氨蝶呤加小剂量糖皮质激素治疗可有效缓解类风湿关节炎的临床症状及降低疾病活动度，然而小剂量糖皮质激素的治疗时间一直存在争议。目前，临床以隔日疗法（在隔日早晨一次性给予2 d的皮质类固醇总量）为主，但近年来研究表明，改良释放型糖皮质激素（在22：00定时口服药物，在2：00—3：00释放药物）比常规即刻释放型糖皮质激素具有更好的疗效。

【关键词】 类风湿关节炎；昼夜节律；促炎细胞因子；糖皮质激素；褪黑素；催乳素；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种

自身免疫介导的慢性进行性疾病，滑膜是主要靶组织，主要病理特征是持续的滑膜增生和炎症，最终导致关节损伤、软骨破坏和骨侵蚀。早期症状包括全身不适、关节肿胀和压痛以及晨僵［1-2］。RA影响全球0.5%～1.0%的人口，在女性中更为普遍，发病率随着年龄的增长显著增加［3］。在亚洲，RA发病率为0.3%～0.5%［4］。RA早期诊断和治疗可以避免或减缓90%患者关节损伤的进展，从而预防不可逆的残疾。治疗目标是在6个月内使患者缓解或至少处于低疾病活动度的状态。早期使用甲氨蝶呤加小剂量糖皮质激素治疗可改善结局并预防RA相关残疾［5］。

诸多临床试验研究发现，改良释放型糖皮质激素（在22：00定时口服药物，在2：00—3：00释放药物）比常规即刻释放型糖皮质激素具有更好的疗效。笔者将论述RA的昼夜节律及意义，并从抗炎激素（糖皮质激素）与促炎激素（褪黑素与催乳素）两个方面探讨RA的炎症病理机制。

1 RA的昼夜节律

“昼夜节律”是指在不受外界约束的环境中持续24 h的生理周期。哺乳动物节律振荡的控制中心是下丘脑视交叉上核。下丘脑视交叉上核主要是通过视神经接收来自视网膜的信号，并结合视神经和视网膜的功能接受外界的光暗调谐和节奏传递的提示充当身体的主时钟［6］。生物信号和节律发生在一个复杂的网络中，中枢神经系统、自主神经系统、内分泌腺、外周内分泌细胞/组织和免疫系统参与并相互作用。诸多研究表明，在RA中，临床症状、促炎细胞因子、糖皮质激素、褪黑素、催乳素均具有昼夜节律。

1.1 临床症状 RA的症状往往遵循昼夜节律模式，主要症状如关节疼痛和僵硬通常在早晨最明

显［4，7］。除此之外，RA患者的疲劳症状也在清晨最为严重，表现出明显的昼夜节律［8］。这种昼夜节律是由地球自转的节奏和光暗交替所控制的［9］。已有文献表明，晨僵的持续时间与RA疾病活动之间显示出中度相关性，晨僵比炎症指标与功能障碍有更密切的相关性［10］。中医对RA症状的描述也有节律性，如《济生方》中提到：“病历节昼轻夜重，疼痛彻骨，如虎咬啮撕抓，乃百虎历节风也。”［11］西医学与中医学都認识到RA患者的症状在清晨明显恶化，并随着一天的进展而改善。

1.2 促炎细胞因子 RA的症状，比如早晨关节僵硬和疼痛，与夜间升高的促炎细胞因子水平有明显的时间关系，促炎细胞因子在清晨分泌达到高峰［7］。STRAUB等［12］研究发现，RA患者肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素（IL）-6等促炎细胞因子早晨高度增加，但在中午后水平非常低。CUTOLO等［8］研究发现，在RA中，初级和次级免疫细胞也增加其他促炎细胞因子（如IL-8、IL-12和IL-17）的产生，也可能与昼夜节律过程相关。促炎细胞因子水平在清晨达到高峰是RA患者关节晨僵和疼痛加剧的重要原因。

1.3 褪黑素、催乳素与糖皮质激素 糖皮质激素具有良好的抗炎和免疫抑制作用［13］。内源性糖皮质激素合成节律是在2：00—4：00开始上升，在6：00—8：00达到峰值，在22：00—2：00达到最低点。糖皮质激素分泌出现两个高峰，一个大高峰在8：00左右，一个小高峰在14：00左右［14］。

在RA患者中，褪黑素在21：00开始分泌，催乳素在21：30开始分泌，促炎细胞因子水平在2：00—3：00开始升高，褪黑素在7：30停止分泌［8］。褪黑素和催乳素在夜间产生，具有促炎作用。RA患者夜间褪黑素分泌明显增加，病程较短的RA患者在早晨褪黑素水平较高［15］。此外，在RA患者滑膜组织巨噬细胞和关节液中均可检测到褪黑素，其可刺激人外周血单个核细胞分泌IL-1、IL-6等促炎细胞因子［16］。CUTOLO［17］通过研究发现，一些促炎细胞因子的释放模式和血清浓度可能由促炎激素（褪黑素和催乳素）触发，遵循24 h每日循环。

2 RA炎症反应与相关激素的研究

褪黑素、催乳素和糖皮质激素是重要的授时因子，影响人体的昼夜节律，且它们的受体分布广泛，对免疫细胞、免疫分子均有影响［18］。根据神经内分泌免疫昼夜节律活动，即使在健康的条件下，夜间促炎激素（褪黑素和催乳素）也会在深夜增加，并激活夜间免疫反应，而随后的皮质醇升高会在清晨降低持续的免疫反应［19］。

褪黑素的分泌在夜间达到峰值，而皮质醇的分泌在清晨达到峰值。人类细胞因子的产生似乎有一种受激素调节支配的昼夜节律性。RA患者的细胞免疫反应（Th1）峰值更高，是因为增加的褪黑素（诱导Th1）和减少的皮质醇（诱导Th2）之间的平衡改变。RA患者的促炎细胞因子γ干扰素、TNF-α、IL-1和IL-12的分泌高峰发生在清晨。从某种角度上来看，RA可被视为在持续炎症条件下的“相对肾上腺功能不全”［9］。MOK等［4］认为，RA患者晨僵遵循外周激素的昼夜节律，神经内分泌和免疫系统之间存在密切联系。在午夜，皮质醇水平会达到一个低谷，而褪黑素与催乳素会增加，这与促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的水平上升有关。在RA患者中，下丘脑-垂体-肾上腺轴被钝化了，且皮质醇的自然峰值滞后于IL-6水平的升高。CUTOLO［17］也通过多次研究发现，昼夜节律影响细胞功能，包括促炎细胞因子和趋化因子的夜间合成和释放。在RA等慢性炎症条件下，内源性皮质醇的昼夜节律振幅没有如预期和要求的那样增加，表明疾病诱导的肾上腺夜间皮质醇分泌减少［20］。

综上所述，在RA的炎症病理机制中，存在夜间促炎激素（褪黑素、催乳素）过度升高与抗炎激素（糖皮质激素）相对不足的平衡紊乱。在健康人中，褪黑素、催乳素与糖皮质激素应当随着的昼夜节律正常消长，维持动态平衡。在RA患者中，这种正常的动态平衡被破坏，褪黑素、催乳素等促炎激素在夜间过度增长，不断累积，糖皮质激素相对不足，导致促炎细胞因子水平在清晨达到高峰，故RA患者的关节疼痛和僵硬在早晨最为明显。晨起后，随着一天的发展，人体中糖皮质激素水平不断升高，褪黑素、催乳素水平不断下降，炎症反应得到控制，故RA患者的临床症状在白天得到缓解。

3 RA典型的时间治疗——改良释放型糖皮质激素

皮质醇是人体内最强的内源性抗炎物质，它在晚上的下调与清晨的炎症反应增加有关，而在清晨的上调最有可能与抑制白天的炎症有关［14］。促炎细胞因子在清晨升高和晨僵，采取定时给予糖皮质激素的方法可收获更好的临床疗效。在炎症过程最高时释放的糖皮质激素可能是晨僵的适当治疗策略［21］。

MOK等［4］研究表明，RA患者如果经历了严重和长期的晨僵，在晚上服用糖皮质激素可能是合适的。对于晨间功能受损的RA患者，应考虑使用糖皮质激素作为改善病情抗风湿药（DMARDs）的辅助药物。BUTTGEREIT等［7］发现，在RA的治疗中，与早晨服用相同剂量的糖皮质激素相比，改良释放型糖皮质激素（在22：00定时口服药物，在2：00—3：00释放醋酸泼尼松）治疗的时间与夜间血液中IL-6水平的增加相一致，可以有效减少晨僵和疼痛。CUTOLO等［8］推荐低剂量外源性糖皮质激素作为慢性炎症疾病（如RA）的长期治疗。在慢性炎症/免疫条件下，通过夜间给予糖皮质激素来阻止促炎细胞因子在夜间上升，比在早晨治疗已有的症状更有效。类似的时间治疗方法也可能对DMARDs（如甲氨蝶呤）有效［17，22］。

大量临床试验表明，改良释放型糖皮质激素治疗RA优于常规即刻释放型糖皮质激素。两项纳入600多例RA患者的随机对照试验（CAPRA-1和CAPRA-2）显示［23-24］，改良释放型醋酸泼尼松除常规即刻释放醋酸泼尼松的所有已知治疗效果之外，可使晨僵时间缩短。在CAPRA-1研究中，患者在12周治疗后，与基线相比，接受小剂量改良释放醋酸泼尼松的晨僵持续时间平均减少了44 min。

ALTEN等［21］在速释型改为缓释型醋酸泼尼松的110例RA患者的研究中发现，超过3个月的晨僵症状差异有统计学意义的减轻，并持续了9个月。晨僵减少约50 min，IL-6水平降低，疼痛和患者整体评估显著改善。使用DMARDs和速释型醋酸泼尼松的患者晨僵没有显著降低，当切换到缓释型醋酸泼尼松时，晨僵有临床意义的改善。在另一项临床试验中，有950例RA患者接受糖皮质激素和DMARDs治疗，从速释型醋酸泼尼松改为低剂量睡前缓释型（2：00释放）醋酸泼尼松，随访4个月；在完成4个月低剂量睡前缓释型醋酸泼尼松治疗的920例患者中，晨僵持续时间从第1天的（58±37） min降至终点（32±24） min（P < 0.001）；基线和终点之间，平均每日低剂量睡前缓释型醋酸泼尼松龙剂量从8.2 mg降至6.7 mg［25］。除此之外，LANGENHEIM等［26］发现，使用改良释放型醋酸泼尼松治疗肾上腺功能不全的患者，与标准醋酸泼尼松相比，症状和疲劳减轻，再次表明在清晨醒来前增加糖皮质激素的重要性。

综上，在RA的炎症病理机制中，促炎激素（褪黑素和催乳素）在夜间过度升高、不断累积，内源性糖皮质激素虽然在3：00左右开始分泌，但显然不足以对抗过度升高的促炎激素。推荐RA患者在22：00定时口服改良释放型糖皮质激素（药物可在2：00—3：00释放），从而降低促炎细胞因子的水平，减轻炎症反应，有效缓解RA患者早晨的僵硬和疼痛等临床症状。

4 小结与展望

我国逐渐步入老龄化社会，RA的发病率会随着年龄的增长而增加，因此需要更加关注。RA发病机制尚不完全明确，如何更加快速且有效地在早期降低疾病活动度与减少致残率是需要共同解决的问题。RA的临床症状、促炎细胞因子、糖皮质激素、褪黑素与催乳素均具有昼夜节律性，因此，时间医学可能成为解决这一问题的突破点。

在RA的炎症病理机制中，抗炎激素（糖皮质激素）与促炎激素（褪黑素、催乳素）具有明确的时间关系，即在夜间促炎激素（褪黑素、催乳素）水平过度升高与抗炎激素（内源性糖皮质激素）水平相对不足。

在RA的治疗中，夜间增加RA患者的抗炎激素（糖皮质激素）水平十分必要，故改良释放型糖皮质激素应当及时应用于临床。

在临床工作中，应更加关注RA临床症状的昼夜节律，特别是与功能障碍密切相关的晨僵。晨僵的持续时间与严重程度或许应当成为RA患者疾病活动度的重要评价指标。

此外，中医学重视人体“阴平阳秘”的状态，即强调阴阳动态平衡的重要性，抗炎激素（糖皮质激素）与促炎激素（褪黑素、催乳素）作为阴阳的两面，两者的昼夜节律不仅仅表现在RA中，在其他疾病中或许也是如此。中医“时间医学-子午流注法”自古有之，應当秉持中西医结合的治疗理念，大力发展现代时间医学。

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收稿日期：2023-08-30；修回日期：2023-10-12