达沙替尼联合化疗治疗儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的循证药学评价

乔岩岩,吴光华,吕萌,海莉丽,张淼,邢亚兵

(郑州大学附属儿童医院 药学部,河南 郑州 450018)

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是儿童发病率最高的恶性疾病,约占儿童恶性肿瘤的25%[1]。中国儿童肿瘤协作组的研究结果显示,新诊断ALL儿童的5 a无事件生存率(event free survival,EFS)和总生存率(overall survival,OS)已达到81%和91%[1]。然而,费城染色体阳性(Ph+) (又称BCR-ABL阳性)ALL儿童的临床预后极差[2]。大型回顾研究显示,传统治疗时Ph+ALL儿童的5 a EFS和OS分别为40.3%和48.3%[3],7 a EFS和OS分别仅为32.0%和44.9%[4]。近年来,随着酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)分子靶向药物如伊马替尼、达沙替尼等的上市,该高危亚型患儿的治疗方式已彻底改变。达沙替尼作为治疗Ph+ALL儿童的靶向药物,将其纳入Ph+ALL儿童人群的一线治疗[5]已成为普遍共识。但目前不同临床研究协作组设计的含达沙替尼化疗方案并不统一,且其疗效是否优于其他TKIs类药物尚存争议。此外,国产达沙替尼在我国尚未批准用于儿童人群及治疗Ph+ALL的适应证,如将其常规用于儿童Ph+ALL的治疗则面临超说明书用药的风险。因此,本研究拟从循证药学角度对其在Ph+ALL儿童患者中的临床应用情况进行系统评价,以期为临床合理用药提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 药品说明书查询

中文药品说明书来源于药品包装、外文说明书通过Daily Med和EMC网站查询最新修订版。

1.2 指南与诊疗规范收集

检索美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)、医脉通、UpToDate等网站,收集儿童急性淋巴细胞白血病的诊疗规范/临床实践指南等。

1.3 文献检索

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Clinicaltrials.gov、CNKI、VIP、Sino-Med万方数据库,检索时限为2000年1月1日至2023年3月31日。英文检索词包括:Philadelphia chromosome positive、acute lymphoblastic leukemia、acute lymphoid leukemia、acute lymphocytic leukemia、Dasatinib、BMS 354825、child、childhood、children、pediatric。中文检索词包括:费城染色体、急性淋巴细胞白血病、达沙替尼、儿童。以PubMed为例,其检索流程为:#1“Dasatinib”[MeSH Terms];#2“Dasatinib”[Title/Abstract];#3“bms354825”[Title/Abstract];#4“Sprycel”[Title/Abstract];#5 #1 OR #2 OR #3 OR #4;#6“philadelphia chromosome”[MeSH Terms];#7“Ph Chromosome positive”[Title/Abstract];#8“Philadelphia Chromosome positive”[Title/Abstract];#9 #6 OR #7 OR #8;#10“precursor cell lymphoblastic leukemia lymphoma”[MeSH Terms];#11“Acute Lymphoblastic Leukemia”[Title/Abstract];#12“acute lymphocytic leukemia”[Title/Abstract];#13“acute lymphoid leukemia”[Title/Abstract];#14 #10 OR #11 OR #12 OR #13;#15 #5 AND #9 AND #14。

1.4 纳入与排除标准

1.4.1疾病(P)

经细胞遗传学或分子生物学明确诊断为Ph+ALL的0～18岁患者。

1.4.2干预措施(I)

达沙替尼联合化疗。

1.4.3对照(C)

其他TKIs类或无对照单臂研究。

1.4.4结局指标(O)

主要疗效指标为达沙替尼联合强化疗方案治疗后3 a EFS和OS;次要安全指标为治疗相关毒性反应。

1.4.5排除标准

重复发表的文献;会议摘要(报告临床研究结果的除外);无法获取全文的文献;个案报道,非中文或非英文文献等。

1.5 文献筛选和资料提取

由2名研究者独立根据纳入与排除标准筛选文献、提取数据资料,并交叉核对,如遇分歧,通过讨论解决。采用预先制定的资料提取表提取资料,提取的信息包括纳入研究基本信息;研究对象基线特征;干预措施;结局指标3 a OS、3 a EFS及不良反应发生情况等。

1.6 纳入研究的偏倚风险评价

纳入RCT研究采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险工具对文献偏倚风险评估,纳入的非随机对照(单臂)研究的偏倚风险评价采用MINORS条目偏倚风险评分工具进行评价。

1.7 统计分析

采用Stata 16.0软件进行单组率的meta分析。纳入研究结果间的异质性用I2值衡量,根据I2值大小选择不同的效应模型进行定量分析,若I2≤25%且P>0.10,则认为各研究结果间不存在异质性,选择固定效应模型进行meta分析;若研究结果间存在异质性(I2>25%且P<0.10),则选择随机效应模型进行meta分析。对于存在明显临床异质性的研究结果采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检得到文献186篇,剔除重复文献51篇;阅读文献题目及摘要进行初筛,剔除与研究无关文献121篇,主要包括会议摘要、个案报道、综述及注册临床试验研究等;通过阅读全文复筛及对大型临床试验研究的会议摘要数据提取,最终5个研究纳入分析,分别为COG AALL0622研究[6]、COG AALL1122研究[6](数据来源ClinicalTrials)、CCCG-ALL2015随机临床试验研究[7-9]文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 药品说明书调研情况

检索国家药品监督管理局网站,获取1条药品说明书信息;Daily Med数据库获取2条药品标签信息;EMC数据库共检索18条药品标签信息,其中17条为薄膜包衣片剂,1条为口服混悬剂;共收集4份达沙替尼生产厂家药品标签信息(表1)。

表1 药品说明书调研情况

2.3 权威指南与诊疗规范收集结果

通过系统检索,共收集到3篇[11-13]有关儿童ALL的临床实践指南/诊疗规范,纳入的3篇临床实践指南/诊疗规范基本信息见表2。

表2 权威指南及诊疗规范调研情况及GRADE证据质量评价

2.4 纳入文献特征

经逐层文献筛选,最终5项研究[6-10]纳入分析。纳入临床研究的主要文献特征见表3。

表3 纳入研究主要特征汇总

2.5 纳入研究的偏倚风险评价

纳入的1项RCT研究的偏倚风险评价结果如表4所示。纳入的非随机研究MINORS条目偏倚风险评价结果见表5。

表4 纳入RCT的偏倚风险评价结果

表5 纳入非随机研究的MINORS 条目偏倚风险评价结果

2.6 meta分析结果

2.6.1有效性

4个研究[6-8,10]涉及289例儿童Ph+ALL患者接受了达沙替尼联合化疗,并报告了患儿的无事件生存率和总生存率数据。随机效应模型的单臂meta分析结果显示,达沙替尼联合化疗的Ph+ALL患儿的3 a EFS为76.28%(95% CI:69.08～84.22),3 a OS为90.80%(95% CI:87.10～94.65)。2项研究[6,13]报告的5 a EFS为56.72%(95% CI:49.42～65.10),5 a OS为83.95%(95% CI:78.33～89.99)。纳入研究的数据合并结果见森林图2、3。

图2 达沙替尼联合化疗治疗儿童Ph+ ALL的3 a EFS和OS数据合并结果

图3 达沙替尼联合化疗治疗儿童Ph+ ALL的5 a EFS和OS数据合并结果

2.6.2安全性

5个研究[6-10]均报告了达沙替尼联合化疗的严重不良反应/事件发生情况,各研究报告的达沙替尼联合化疗后药物不良反应/事件的发生率见表6。从纳入研究报道的不良反应/事件发生率可以看出,不同研究报告的情况存在明显差别,其中3级以上的严重感染和消化系统出血及血胆红素水平增高为所有研究报道的不良反应/事件。

表6 纳入研究报告的达沙替尼常见严重不良反应/事件发生情况

3 讨论

达沙替尼作为第2代广谱的酪氨酸激酶抑制剂,于2012年在我国上市,其可有效逆转白血病患者对伊马替尼的耐药或不耐受,近年来越来越多的临床研究和循证医学证据支持其可安全有效地用于儿童Ph+ALL患者的治疗。本研究药品说明书调研发现,国外说明书已批准其用于1岁及以上儿童Ph+ALL治疗,但国产药品说明书修订日期仍停滞于2013年,未批准其用于Ph+ALL儿童患者的治疗。目前已发表的基于国产-原研达沙替尼治疗慢性髓细胞白血病患者的有效性对比研究显示,国产达沙替尼与原研药在疗效和安全性方面类似[12]。基于药物经济学的成本-效果[14-15]考虑,目前临床上已广泛使用国产达沙替尼治疗儿童Ph+ALL。鉴于国内药品说明书信息更新的滞后,使用国产药品属于超说明书适应证和超说明批准人群范围外用药,会给临床医生带来一定的法律风险;超说明书用药还可能超出医保报销限定,从而给患者家庭带来沉重的经济负担。因此,推动基于已有循证证据支持的药品说明书修订工作[16]是本研究的主要着力点和出发点,也是开展本研究的现实意义。

TKIs类药物的出现彻底改变了Ph+ALL的治疗方式,BCR-ABLl蛋白调控的下游通路与细胞存活、增殖、分化、周期、凋亡以及白血病干细胞的微环境有关。与其他BCR-ABL抑制剂相比,达沙替尼对BCR-ABLl的抑制作用更强,是伊马替尼的325倍,尼洛替尼的16倍,且对伊马替尼耐药的绝大多数突变(T315I除外)均有活性。国外研究提示达沙替尼60 mg·m-2·d-1可以获得与伊马替尼300 mg·m-2·d-1相当的效果[17],而我国的一项20家医院参与的随机对照研究[7]结果表明,达沙替尼80 mg·m-2·d-1的强化化疗效果显著优于300 mg·m-2的甲磺酸伊马替尼。但随着随访时间的延长,受试者的EFS和OS与历史对照组伊马替尼比较[7],差异无统计学意义。因此,国产达沙替尼80 mg·m-2·d-1的化疗效果是否优于伊马替尼300 mg·m-2·d-1,仍需设计良好的大型随机对照试验去验证。

在欧洲15个中心开展的CA180-018研究是首个评价达沙替尼在儿科复发/难治性白血病人群中开展的Ⅰ期剂量探索性临床试验,研究评价了儿科患者的达沙替尼剂量从60～120 mg·m-2剂量递增时的有效性和安全性。结果表明,达沙替尼在儿科患者的安全性和有效性优于成年患者,其最常见的非血液毒性的3～4级不良事件为恶心、头痛、腹泻和呕吐,4级速发型变态反应和3级消化道出血是其剂量限制性毒性。

本研究采用循证药学的方法,系统评价了达沙替尼联合化疗用于Ph+ALL儿童患者治疗的有效性和安全性。本研究结果具有以下局限性:(1)儿童Ph+ALL为相对少见的ALL亚型,纳入研究样本量普遍较少,直接合并研究结果可能会产生小样本偏倚;(2)本研究纳入的个别数据文献并未直接报告,作者根据文献提供的原始数据进行数据挖掘计算得到,可能存在一定的偏差;(3)纳入研究报告的不良反应数据相差显著,可能与纳入研究的治疗方案或人种、地域等诸多因素有关,本文未进行深入探索;(4)文献报道,达沙替尼治疗Ph+ALL时,其临床效果可能与BCR-ABL的转录本类型有关,通常携带p210转录本可能预示临床结局不良,本研究未进行相应亚组分析;(5)本研究纳入临床研究数目较少,且多数研究为单臂临床研究,对合并研究结果的影响程度仍需进一步探索。

4 结论及展望

达沙替尼联合化疗治疗儿童Ph+ALL在国内属于超说明书用药,结合当前的循证药学证据,建议相关部门应积极完善药品说明书修订和增补儿童用药信息。至于国产达沙替尼联合治疗方案是否能带来显著临床获益,仍需大规模的真实世界数据和更长的随访时间来确证。

目前,随着对ALL基因分型及免疫表型的深入研究[18],ALL的治疗方式已从传统的化学治疗手段转向联合免疫治疗、针对特异突变基因的药物靶向治疗、单克隆抗体治疗等[19]多种前沿治疗。新的治疗手段尤其是基于危险度分层的精准药物治疗手段可能为ALL儿童的长期生存带来巨大获益,但新的药物疗法所带来的潜在风险甚至危及生命的并发症,远期的毒副作用以及昂贵的治疗费用等问题都需要高度重视。临床医生和药师应密切关注儿童ALL的最新药物治疗进展,并运用循证药学、药物经济学、药物基因组学及TDM等多方面的专业知识为临床医生提供精准、专业、可信赖的高质量药学服务。