血脂与根治性前列腺切除术治疗后复发风险的关系

齐永志，陈伟浩，张春燕，杨金津，乐宇，冯欣桐

1 中国人民解放军总医院第六医学中心检验科，北京 100048；2 中国人民解放军总医院第三医学中心泌尿外科医学部；3 中国人民解放军总医院医学创新研究部

前列腺癌是男性第二大常见恶性肿瘤，多见于50 岁以上人群。前列腺癌在欧美国家的发病率较高，近年来随着我国人口老龄化加剧，国内前列腺癌的发病率呈快速上升趋势［1-2］。目前，根治性前列腺切除术（RP）是治疗局限性及局部进展期前列腺癌最有效的方法［3］，但术后易出现复发，从而严重影响患者预期寿命和生活质量。RP 治疗后复发包括生化复发、局部复发和远处转移，而生化复发是前列腺癌发生局部复发和远处转移的先兆。前列腺癌发病及术后复发的危险因素一直是临床研究的热点，而血脂异常与前列腺癌的发病风险增加有关［4-6］，但其与前列腺癌预后关系的研究报道较少。鉴于此，本研究探讨了血脂与RP 治疗后复发风险的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015 年1 月—2019 年6 月中国人民解放军总医院收治的前列腺癌患者161 例，均经术后组织病理检查明确诊断。纳入标准：①符合前列腺癌诊断标准，病理类型为腺泡腺癌；②初诊；③接受RP 治疗；④病历资料完整。排除标准：①入院前接受其他抗肿瘤治疗者；②有远处转移者；③血脂检测前服用调脂药物者。本研究经中国人民解放军总医院伦理委员会批准（审批编号：伦理第S2021-364-01 号）。

1.2 前列腺癌预后风险分层及生化复发判断 根据D′Amico 风险分层方法，将行RP 治疗患者分为预后低风险、中风险、高风险。其中，临床分期T1～T2a期、前列腺特异性抗原（PSA）＜10 ng/mL 且Gleason 评分≤6 分为低风险；临床分期T2b 期或PSA 10～20 ng/mL 或Gleason 评分7 分为中风险；临床分期≥T2c 期或PSA＞20 ng/mL 或Gleason 评分≥8分为高风险。按照《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》，RP 后连续2 次PSA≥0.2 ng/mL 并有上升趋势，即可判定为生化复发［4］。161例前列腺癌患者中，预后中低风险68 例、高风险93 例；术后随访3年，生化复发45例、未复发116例。

1.3 资料收集分析 收集所有研究对象的一般资料、实验室检查资料、Gleason 评分及临床分期等临床资料。其中，一般资料包括年龄、BMI、基础疾病（高血压、糖尿病）；实验室检查资料包括治疗前PSA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、载脂蛋白A1（ApoA1）、载脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白a［Lp（a）］。根据中国国家卫生健康委员会的标准，BMI 18.5～＜24 kg/m2为正常、BMI 24～＜28 kg/m2为超重、BMI≥28 kg/m2为肥胖［7］。依据《中国血脂管理指南（2023）》［8］，血脂TC＜5.2 mmol/L、LDL-C＜3.4 mmol/L、TG＜1.7 mmol/L、HDL-C≥1.0 mmol/L、Lp（a）＜300 mg/L 为正常；ApoA1、ApoB 按照生物参考区间判断，ApoA1≥1.0g/L、ApoB≤1.1 g/L为正常。根据预后高风险对应标准，将Gleason 评分、临床分期进行分层。比较预后中低风险者与高风险者、生化复发者与未复发者上述临床资料，将差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic 回归模型，分析行RP 治疗患者预后高风险和生化复发的危险因素。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0 统计软件。正态分布的计量资料以±s表示，结果比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，结果比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料比较采用χ2检验。危险因素分析采用多因素Logistic回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 行RP 治疗患者预后高风险的危险因素 行RP 治疗患者预后中低风险者与高风险者临床资料比较见表1。以行RP 治疗患者预后风险（中低风险=0，高风险=1）为因变量，以HDL-C 分层（HDL-C正常=0，HDL-C 异常=1）、Lp（a）（原值录入）为自变量，纳入多因素Logistic 回归模型，结果发现，HDL-C异常是行RP 治疗患者预后高风险的危险因素（P＜0.05），见表2。

表1 行RP治疗患者预后中低风险者与高风险者临床资料比较

表2 行RP治疗患者预后高风险的多因素Logistic回归分析结果

2.2 行RP 治疗后生化复发的危险因素 行RP 治疗后生化复发者与未复发者临床资料比较见表3。以行RP 治疗后是否发生生化复发（否=0，是=1）为因变量，以表3 中差异有统计学意义的6 项指标｛HDL-C 分层（HDL-C 正常=0，HDL-C 异常=1）、Lp（a）（原值录入）、Lp（a）分层［Lp（a）正常=0，Lp（a）异常=1］、Gleason 评分（≤7 分=0，≥8 分=1）、PSA（原值录入）、临床分期（≤T2b 期=0，≥T2c 期=1）｝为自变量，纳入多因素Logistic 回归模型，其中Lp（a）和Lp（a）分层数据分别与其他指标进行分析，结果发现，临床分期≥T2c 期、高PSA 水平和Lp（a）异常是行RP 治疗后生化复发的危险因素（P均＜0.05），见表4。

表3 行RP治疗后生化复发者与未复发者临床资料比较

表4 行RP治疗后生化复发的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

近年来，随着居民生活水平提高和人口老龄化加剧，我国前列腺癌的发病率呈明显上升趋势。目前，对于局限性前列腺癌可采取主动监测、根治性放疗和RP等治疗，冷冻消融、射频消融、高能聚焦超声等低侵袭性治疗手段在临床上亦逐渐应用，但RP仍然是局限性及局部进展期前列腺癌最有效的治疗方法［9］。早期前列腺癌患者5 年生存率较高，但约1/3患者治疗后会出现复发、转移及进展等［10］，从而严重影响患者预期寿命和生活质量。

行RP 治疗患者预后不良的危险因素一直是临床研究的热点。有研究报道，血脂异常与前列腺癌的发病风险增加有关［4-6］，但这一研究结论存在一定争议性和不一致性。基础研究证实，LDL-C 可通过激活STAT3 信号通路促进前列腺癌细胞增殖、侵袭和迁移，辛伐他汀治疗则可抑制LDL-C 诱导的前列腺癌细胞活性和迁移［11］。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）可通过附着于LDL-C 受体来调节胆固醇代谢，PCSK9 与包括前列腺癌在内的多种恶性肿瘤发生、发展有关，PCSK9抑制剂能够延缓肿瘤细胞的增殖和侵袭［12］。有学者在前期研究基础上推测，胆固醇水平升高与肿瘤更高的侵袭性风险有关，但前列腺癌与血脂水平不是直接的定量关系，其对应关系更为复杂，可能与血脂不同组分甚至与HDL-C 亚组的分布不同有关［13］。上述研究结果表明，血脂组分可通过多种生物学机制参与前列腺癌细胞的生长调控，并与前列腺癌患者预后存在一定联系。

本研究采用D′Amico 风险分层方法，通过术前PSA、Gleason 评分、临床分期三项指标预测前列腺癌患者行RP治疗后的复发风险，在此基础上衍生出多种风险分层方法，但该风险分层方法在国际上仍普遍采用。有研究认为，D′Amico 风险分层与行RP治疗患者复发转移风险密切相关［14-15］。本研究比较了行RP 治疗患者预后中低风险者与高风险者临床资料，结果显示，预后高风险者HDL-C 异常率及Lp（a）水平均高于中低风险者；多因素Logistic 回归分析显示，HDL-C异常是行RP治疗患者预后高风险的危险因素。国内一项临床研究报道，与非前列腺癌患者比较，前列腺癌患者LDL-C、TC 水平升高，HDL-C 水平降低，并且HDL-C 低水平与前列腺癌高复发风险有关［16］。但在另一项大样本量的男性队列研究中，通过多因素Cox 比例风险回归分析，未发现TG、HDL-C 与前列腺癌的发病风险有显著关联［17］。因此，HDL-C在行RP治疗患者预后风险评估中的作用尚不完全清楚，仍需更多的基础研究和前瞻性队列研究加以验证。本研究行RP 治疗患者预后高风险者与中低风险者Lp（a）水平比较差异有统计学意义，但在多因素Logistic 回归分析中经校正后发现，Lp（a）水平不是行RP治疗患者预后高风险的危险因素，但仍可作为备选研究指标。

有研究报道，27%～53%行RP 治疗患者会发生生化复发［18］。因此，准确评估术后生化复发风险对前列腺癌治疗和预后评估具有重要意义。本研究结果发现，行RP治疗后生化复发者HDL-C、Lp（a）异常率，Lp（a）、PSA 水平及Gleason 评分≥8 分、临床分期≥T2c 期比例均高于未复发者；多因素Logistic 回归分析显示，临床分期≥T2c期、高PSA 水平和Lp（a）异常是行RP 治疗后生化复发的危险因素。术前PSA水平和临床分期在以往的研究中已被证实是行RP治疗后生化复发的独立预测因素。Lp（a）与前列腺癌预后关系的研究报道较少，但已有研究证实Lp（a）与前列腺癌存在一定关系。基于英国生物样本库的一项临床研究显示，高LDL-C、Lp（a）水平与前列腺癌的发病风险增加呈正相关［5］。基于日本公共卫生数据的前瞻性研究发现，Lp（a）编码基因区域的单核苷酸多态性与前列腺癌的发病或死亡可能存在关联［6］。人体内Lp（a）水平主要受遗传因素影响，个体Lp（a）水平相对稳定，受性别、年龄、饮食、环境等影响较小，其稳定性优于其他血脂成分。Lp（a）作为心血管疾病的独立危险因素在临床上已得到广泛认可，如能确定为RP 治疗后复发的危险因素，在前列腺癌患者预后评估中将发挥更大作用。

综上所述，血脂中HDL-C、Lp（a）异常与行RP治疗患者预后高风险及生化复发有关。但本研究为回顾性病例对照研究，存在一定的局限性，如本研究为单中心研究、样本量相对较小。血脂与行RP治疗患者预后高风险及生化复发具体的内在联系，仍需进一步研究。