肝癌TACE 抵抗的危险因素分析及其预测模型构建与验证

刘传强，徐小莲，王玲玲，管玥，王锡臻

1 山东第二医科大学医学影像学院，山东潍坊 261031；2 寿光市人民医院影像中心；3 山东第二医科大学附属医院电生理室；4 山东第二医科大学附属医院影像中心

肝癌是全世界第六大常见癌症，也是第三大癌症相关死亡原因［1］。肝癌发病隐匿，早期缺乏典型的临床症状，60%以上患者确诊时已进展至中晚期［2］，错过了根治性手术的最佳时机，经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）成为其主要的治疗方式，并且往往需要多次TACE 治疗。但频繁TACE 治疗会导致肝功能异常和血管损伤，不仅可导致宏观层面上的血管夹层、变细甚至闭塞，还可引起缺氧和血管内皮生长因子上调，进而加速肿瘤侵袭和转移，即出现TACE 抵抗。“ TACE 抵抗”这一概念最早是由日本肝病学会提出，并于2014 年更新为日本肝病学会-肝病研究组标准。2021 年中国介入医师分会（CCI）提出了符合中国临床实践的TACE 抵抗CCI 定义及专家共识［3］。TACE 抵抗出现后，继续TACE 治疗会导致患者机体损伤以及肿瘤快速进展。当前仅有TACE 治疗的预后模型，如TACE 再治疗评估评分、肝癌动脉栓塞预后（HAP）评分、改良HAP 评分等，但它们对TACE 抵抗的术前预测效能不佳。目前临床尚无基于TACE 抵抗CCI 定义及专家共识的术前预测模型。鉴于此，本研究分析了肝癌TACE 抵抗的危险因素，据此构建了列线图预测模型，并进一步验证了该模型的预测效能。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018 年2 月—2023 年3 月在寿光市人民医院接受TACE治疗的肝癌患者164例，均经肝脏穿刺病理活检证实。纳入标准：①符合肝癌诊断标准，巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期A、B期；②Child-Pugh 分级A、B 级；③具有TACE 治疗适应证且无相关禁忌证，至少接受3次TACE治疗。排除标准：①TACE 治疗前接受其他抗肿瘤治疗者；②合并心、肺、肾等重要脏器严重功能障碍者；③合并其他部位恶性肿瘤者。所有研究对象按1∶1匹配方式划分为训练集和验证集。其中，训练集男79例、女3 例，年龄47～77（63.8 ± 8.7）岁；验证集男66 例、女16 例，年龄47～77（62.7 ± 8.5）岁。训练集与验证集性别、年龄具有可比性。本研究经寿光市人民医院医学伦理委员会批准（伦理编号：20240130），所有研究对象或其家属知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 TACE 抵抗判定 所有研究对象由同一血管介入团队实施TACE 治疗。至少进行3 次标准TACE 治疗后1～3 个月，接受上腹部CT 平扫及动态增强扫描。根据上腹部CT 平扫及动态增强扫描结果，参照mRECIST 标准评估TACE 的治疗效果。根据TACE 抵抗CCI 定义及专家共识，与TACE 治疗前比较，目标病灶进展，即可判定为TACE 抵抗。出现以下情况，不判定为TACE 抵抗：①目标病灶以外出现了新生病灶；②新出现的血管侵犯；③新出现的肝外远处转移；④由于肝动脉闭塞以及广泛的肝动脉-肝静脉瘘或肝动脉-门静脉瘘无法正常进行TACE 治疗。TACE 抵抗由两位经验丰富的医师协商判定。其中，训练集TACE 有效49 例、TACE 抵抗33例，验证集TACE有效58例、TACE抵抗24例。

1.3 肝癌TACE 抵抗相关的资料收集 收集所有研究对象的一般资料、实验室检查资料及影像学检查资料。一般资料包括性别、年龄及是否合并糖尿病、乙肝和ALBI 评分；实验室检查资料包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数以及血清谷丙转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、白蛋白、甲胎蛋白水平；影像学检查资料包括主要肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤包膜、动脉增强比（AER）、门静脉动脉增强比（APR）、强化模式。

1.4 肝癌TACE 抵抗的预测模型构建与验证 利用Logistic 单变量分析确定与TACE 抵抗相关的危险因素。将筛选出来的变量在排除共线性后，纳入多因素Logistic 回归模型，从而确定TACE 抵抗的预测变量。预测模型开发也是基于多因素Logistic回归分析确定的TACE 抵抗预测变量，通过机器学习随机森林分类筛选其预测变量的特征重要性并绘制预测模型列线图。通过受试者工作特征（ROC）曲线下面积验证该模型的预测效能。

1.5 统计学方法 本研究遵循个体预后或诊断的多变量预测模型的透明报告（TRIPOD）指南。正态分布的计量资料以±s表示，结果比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，结果比较采用非参数检验。计数资料比较采用χ2检验。危险因素分析采用多因素Logistic回归模型。危险因素的特征重要性分析采用机器学习随机森林分类。预测效能分析采用受试者工作特征（ROC）曲线。采用Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评价预测模型的校准能力。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝癌TACE 抵抗的危险因素 训练集TACE 有效者与TACE 抵抗者基线资料比较见表1。以是否发生TACE 抵抗（否=0，是=1）为因变量，以是否合并乙肝（否=0，是=1）、ALBI评分（原值录入）、γ-谷氨酰转肽酶（原值录入）、白蛋白（原值录入）、甲胎蛋白（原值录入）、肿瘤数量（1 个=0，＞1 个=1）、有无肿瘤包膜（有=0，无=1）、强化模式（1、2型=0，3、4型=1）为自变量，由于白蛋白与ALBI 评分存在共线性，将白蛋白排除，其余自变量纳入多因素Logistic 回归模型。结果发现，合并乙肝、高ALBI评分、高水平甲胎蛋白、无肿瘤包膜以及强化模式3、4 型是导致肝癌TACE抵抗的独立危险因素（P均＜0.05），见表2。

表1 训练集TACE有效者与TACE抵抗者基线资料比较

表2 训练集TACE抵抗的多因素Logistic回归分析结果

2.2 肝癌TACE抵抗的预测模型构建与验证结果通过机器学习随机森林分类评估训练集TACE 抵抗5 个独立危险因素的特征重要性，结果发现甲胎蛋白（36.1%）、强化模式（30.4%）、ALBI 评分（26.5%）的特征重要性较大，而无肿瘤包膜（2.8%）和合并乙肝（4.1%）的特征重要性较小，故将其排除。利用甲胎蛋白、强化模式、ALBI评分构建肝癌TACE抵抗的预测模型并绘制列线图，见图1。

图1 训练集肝癌TACE抵抗的列线图预测模型

ROC 曲线分析显示，在训练集中该模型预测肝癌TACE抵抗的曲线下面积（AUC）为0.899（95%CI：0.831～0.967），其预测准确率为91.5%、召回率为91.5%、精确率为91.6%；在测试集中该模型预测肝癌TACE 抵抗的AUC为0.753（95%CI：0.642～0.863），其预测准确率为81.7%、召回率为81.7%、精确率为82.2%。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验发现，该模型在训练集和测试集中的一致性较好（训练集：χ2=11.829，P＞0.05；测试集：χ2=7.927，P＞0.05）。

3 讨论

肝癌是发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，其早期症状不典型，主要表现为消化系统症状，如食欲减退、消化不良、饭后上腹饱胀等，但病情进展迅速，许多患者确诊时就已达到局部晚期或发生远处转移，错过了根治性手术的最佳时机。自1976 年GOLDSTEIN等首次报道TACE治疗肝癌以来，TACE在全球范围内得到广泛应用［4］。对于不能手术切除且肝功能相对较好的肝癌患者，TACE 的治疗效果已被证实，能够明显延长患者生存时间。

有研究认为，TACE 是BCLC 分期B 期肝癌的标准一线治疗方案［5］。由于BCLC 分期B 期肝癌具有高度异质性，接受TACE 治疗的总体预后差异较大［6］。此外，多次TACE治疗可导致栓塞相关肝损伤增加、新生血管生成以及肿瘤周围异位血供等，这些因素可能会抵消TACE 的治疗获益，甚至会对患者总生存期造成不利影响，即出现TACE 抵抗。TACE抵抗出现后，继续TACE 治疗可导致患者机体损伤以及肿瘤快速进展。章娜等［7］分析了218 例行TACE 治疗的HCC 患者临床资料，利用Cox 风险回归分析得出TACE 抵抗的危险因素为BCLC 分期以及肿瘤最大径、数量及边界，并建立了列线图模型。然而该研究将疾病进展（PD）和疾病稳定（SD）均归为治疗无应答，与中国介入医师协会于2021 年提出的TACE抵抗CCI定义及专家共识截然不同，该共识参照mRECIST标准评估TACE的治疗效果，将PD判定为TACE抵抗，而SD不判定为TACE抵抗。

当前尚无基于CCI 定义及专家共识的TACE 抵抗预测模型。本研究基于该共识通过Logistic 回归分析发现，TACE 抵抗的危险因素为合并乙肝、高ALBI 评分、高水平甲胎蛋白、无肿瘤包膜以及强化模式3、4 型。ALBI 评分是评估肝脏储备功能的有效工具，已被证实能够预测肝癌结局，如总生存率、无复发生存期以及肝切除术后肝衰竭等［8-9］。肝癌患者TACE 治疗后，肝功能通常会恶化，最终影响总生存期。TACE治疗后1个月，约30%肝癌患者血清胆红素水平升高，超过一半患者血清白蛋白水平降低，表明肝功能已恶化［10］。这些变化会影响ALBI评分。CHI等［11］研究报道，24.3%肝癌患者在TACE治疗后1 个月出现ALBI 评分明显变化。近期研究还发现，肝癌患者TACE 治疗后血清胆红素水平明显升高，同时血清白蛋白水平明显降低［12］。肿瘤负荷和肝功能储备的多样性对肝癌患者生存和病情进展有着至关重要的影响。肝脏状态的准确评估对于优化TACE 治疗后肝癌患者的健康收益起着重要作用。本研究ALBI 评分在预测TACE 抵抗的特征重要性为26.5%。在广泛使用的肝癌生物标志物中，甲胎蛋白是肝癌诊断和疗效评估的特异性标志物。甲胎蛋白在TACE的治疗效果评估亦具有重要作用。虽然甲胎蛋白是一个独立的肝癌预后标志物，但国外研究报道30%～40%肝癌患者血清甲胎蛋白水平并未明显升高［13］。甲胎蛋白阴性肝癌通常与非病毒性病因有关，如非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病，并且这种肝癌具有不同于病毒性肝癌独特的分子发病机制。而我国大部分肝癌患者乙肝表面抗原阳性，在本研究中乙肝表面抗原阳性患者高达89%，并且甲胎蛋白在预测TACE 抵抗中的特征重要性达36.1%。一般来说，肿瘤血管强化模式1、2型代表组织高中分化，3、4型代表组织低未分化。肿瘤血管强化模式与TACE 的治疗效果密切相关［14］，1、2 型强化模式栓塞剂的栓塞程度高，3、4型强化模型可能会有部分肿瘤血管未栓塞或栓塞不完全，导致肿瘤细胞的灭活效果降低。本研究肿瘤血管强化模式在预测TACE 抵抗中的特征重要性达30.4%。这些因素为本研究构建TACE抵抗的预测模型提供了充分依据。

由于肿瘤包膜和乙肝表面抗原这两个因素预测TACE 抵抗的特征重要性较小，本研究利用ALBI 评分、甲胎蛋白及强化模式构建了列线图预测模型。在训练集中，该模型预测肝癌TACE 抵抗的AUC为0.899，其预测准确率为91.5%、召回率为91.5%、精确率为91.6%；在测试集中，该模型预测肝癌TACE 抵抗的AUC为0.753，其预测准确率为81.7%、召回率为81.7%、精确率为82.2%。Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验发现，该模型在训练集和测试集中的一致性较好。结果表明，该模型能够用于预测TACE抵抗，从而避免TACE抵抗后继续TACE 治疗导致的肝功能恶化和预后不良，并且该模型的预测准确率较高，方法简便，易于临床应用。研究表明，索拉非尼是第一个被证实能够使晚期肝癌生存获益的靶向药物，对于TACE 治疗无效的肝癌患者，加用索拉非尼比单独TACE 治疗的生存获益更大［15］。因此，与TACE 单一治疗相比，早期对TACE 抵抗高风险的肝癌患者进行有效的系统治疗能够显著改善预后［16］。

综上所述，合并乙肝、高ALBI评分、高水平甲胎蛋白、无肿瘤包膜以及强化模式3、4 型是导致肝癌TACE抵抗的独立危险因素；以ALBI评分、甲胎蛋白和强化模式构建了肝癌TACE 抵抗的预测模型，经验证，该模型的预测效能较好。但本研究为回顾性研究，样本量相对较小，其结论尚需多中心、大样本量、前瞻性研究进一步验证。