重组人血小板生成素治疗A 型主动脉夹层术后血小板减少症临床观察

周轶胄，王春亭，王辰，邱实，庞昕焱，鲍卫国

山东大学第二医院心血管外科，济南250033

A 型主动脉夹层是心血管外科的急危重症，在其病理生理过程中血小板被激活，进而发生血小板黏附及血栓形成，导致血小板被快速消耗，血小板数量显著减少。A 型主动脉夹层外科手术需要在体外循环下完成，术中血液肝素化导致的出血量增多、体外循环过程中的机械挤压以及负压吸引剪切力的破坏作用等，可降低血小板数量，还可破坏血小板功能［1］，导致术后手术野引流量和静脉输注血液制品增多，术后入住ICU 时间及总住院时间延长。此外，术后血小板减少及凝血功能异常可影响血液循环的稳定性，导致患者死亡风险增加。重组人血小板生成素是一种利用基因重组技术制备的刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，目前已广泛用于治疗实体肿瘤化疗后的血小板减少症［2］，但其对主动脉夹层术后血小板减少症的治疗效果尚不清楚。本研究探讨了重组人血小板生成素治疗A型主动脉夹层术后血小板减少症的有效性和安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020 年1 月—12 月在山东大学第二医院心血管外科收治的A型主动脉夹层患者56例，男38例、女18例，年龄31～70岁；术前血红蛋白89～150 g/L，血小板计数135 × 109/L～263 × 109/L。所有患者行升主动脉置换+主动脉弓置换+象鼻术治疗，手术均在体外循环下完成，体外循环时间170～230 min，手术时间317～466 min。术后均出现血小板减少症，术后第1 天血小板计数＜100 × 109/L。根据是否使用重组人血小板生成素治疗，将患者分为观察组20 例和对照组36 例。观察组男14 例、女6例，年龄（58.85 ± 11.26）岁；对照组男24 例、女12例，年龄（54.50 ± 9.98）岁。两组性别、年龄具有可比性。两组均排除术后出现严重感染、急性肾损伤行持续性血液滤过以及临床资料不完整者。本研究经山东大学第二医院伦理委员会批准实施（批件号：KYLL-2023LW131），患者或其家属对治疗方案知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 主动脉夹层采用外科手术治疗，包括体外循环技术、脑保护技术、手术止血技术、麻醉监护技术、主动脉根部吻合、降主动脉支架置入以及头臂干动脉、左锁骨下动脉、左颈总动脉吻合等。此外，针对主动脉夹层患者因疾病本身导致的凝血功能异常，术中体外循环、深低温停循环进一步加重血液成分破坏等情况，及时采取血液保护措施，包括术前使用抑肽酶药物、术后输入新鲜冰冻血浆等。术后第1 天，观察组予皮下注射重组人血小板生成素15 000 U，每日1 次，监测血小板升至100 × 109/L 时停止注射。治疗期间出现发热、肌肉酸痛、头晕等症状，一般不需特殊处理；若出现口、鼻或内脏出血时，可予抗纤溶止血药物紧急处理。对照组未予皮下注射重组人血小板生成素，也未予其他血小板替代治疗。两组术后治疗期间均未输注血小板。

1.3 观察指标 观察两组术后第1、2、3、5、7、9 天血小板数量变化，记录体外循环时间、手术时间、手术野引流量、术后ICU 停留时间、住院时间、术后30天病死率，以及术后发热、头痛、肌肉酸痛等不良反应情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS26.0统计软件。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数Z检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术前和术中临床资料比较 见表1。

表1 两组术前和术中临床资料比较（± s）

表1 两组术前和术中临床资料比较（± s）

?

2.2 两组术后不同时间血小板数量变化 见表2。

表2 两组术后不同时间血小板计数比较（×109/L，± s）

表2 两组术后不同时间血小板计数比较（×109/L，± s）

?

2.3 两组手术野引流量、ICU 停留时间、住院时间及30 天病死率比较 观察组手术野引流量为1 085（900，1 200）mL、ICU 停留时间为5（4，6）天、住院时间为13（11，14）天；对照组手术野引流量为1 270（1 050，1 480）mL、ICU 停留时间为6（5，7）天、住院时间为14（12，15）天。观察组手术野引流量低于对照组，ICU 停留时间、住院时间均短于对照组（P均＜0.05）。观察组与对照组术后30 天分别死亡1（5.00%）、3 例（8.33%），两组术后30 天病死率比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。

2.4 两组不良反应情况 观察组治疗期间有2 例出现发热、头痛、肌肉酸痛等症状，症状较轻，未予处理，1～3 天症状自行消失。对照组治疗期间无病例出现发热、头痛、肌肉酸痛等症状。

3 讨论

主动脉夹层是指主动脉腔内的血液从主动脉内膜撕裂处进入主动脉中层，继而沿主动脉长轴方向拓展至整个主动脉，并累及分支动脉［3］。急性A 型主动脉夹层是心血管外科的一种复杂危重症，病情进展迅速，病死率较高。在自然病程中，急性A型主动脉夹层的病死率在发病后以每小时1%递增，发病2 天病死率可达到50%，发病2 周病死率达到90%［4］。目前，对于急性A型主动脉夹层的治疗已经达成共识，即一经发现积极手术治疗［5］。通过手术置换病变血管、封闭主动脉内膜破口、改善靶器官灌注，以避免主动脉破裂、器官灌注不良、心包填塞等导致的死亡后果。主动脉全弓置换+降主动脉支架置入是目前国内累及主动脉弓部病变的标准术式，该术式手术难度低，假腔重塑效果良好，对降低A型主动脉夹层病死率、改善预后具有重要意义［6］。

主动脉夹层围手术期血小板减少症是由多种因素直接或间接导致。在主动脉夹层的病理生理过程中血小板被激活，发生黏附及血栓形成，导致血小板消耗过快；术中出血过多，直接造成血小板丢失；在体外循环过程中肝素化对血小板功能的抑制，体外循环泵的机械挤压和负压吸引的剪切力对血小板的直接破坏；在体外循环下机体释放促凝物质激活血小板凝血过程造成消耗；体外循环开始时肝素化对血小板的功能抑制以及术后鱼精蛋白的应用等。有研究报道，血小板数量减少及功能减退与急性A 型主动脉夹层预后不良直接相关［7］。血小板数量减少及功能减退使急性A型主动脉夹层患者出血风险增加，难以控制的大出血导致血流动力学不稳定，致使病死率升高。为了改善急性A型主动脉夹层患者术后低凝状态，常需实施快速超负荷成分输血，由此可能引起急性肾损伤、急性肺损伤、感染等输血相关并发症［8］。有研究认为，围手术期出血与输血所致的并发症是急性A型主动脉夹层患者病死率增加的独立危险因素。因此，尽早纠正主动脉夹层术后低凝状态，提高血小板数量、改善血小板功能，对于减少围手术期出血，改善急性A 型主动脉夹层患者预后具有重要意义。

根据心血管手术患者血液管理专家共识，当患者外周血血小板计数＜50 × 109/L 且有血小板功能抑制时，通常需要输注血小板；当外周血血小板计数＞100 × 109/L 时，则不需要输注血小板；对于外周血血小板计数在50 × 109/L～100 × 109/L时，临床医师需要综合判断，采取个性化血小板输注［9］。主动脉夹层术后成分输血可改善凝血系统，纠正低血小板血症［10］。但在临床工作中常面临血小板稀缺问题，故急需寻找一种安全有效的替代药物。血小板生成素是血小板形成的主要生理性调节因子，能够全过程调控巨核细胞和血小板生成。重组人血小板生成素利用基因重组技术由仓鼠卵巢细胞表达经提纯制备而成，其药理作用与内源性血小板生成素类似，能够特异性提高血小板功能。目前，重组人血小板生成素已广泛用于实体肿瘤化疗后导致的血小板减少症及原发性免疫性血小板减少症［11］，但其用于心血管围手术期血小板减少症的治疗效果尚不清楚。

本研究结果显示，观察组术后第5～9 天血小板计数显著高于对照组，手术野引流量显著低于对照组，ICU 停留时间、住院时间均显著短于对照组。结果表明，重组人血小板生成素用于A 型主动脉夹层术后血小板减少症患者可快速提升外周血血小板数量，减少手术野引流量，从而缩短住院时间，提高治疗效果。虽然观察组治疗期间有2 例出现发热、头痛、肌肉酸痛等症状［12-13］，但症状较轻，未予处理，1～3 天症状自行消失；对照组治疗期间无病例出现发热、头痛、肌肉酸痛等症状。结果表明，重组人血小板生成素治疗A型主动脉夹层术后血小板减少症的安全性较高。

综上所述，重组人血小板生成素能够快速提升A 型主动脉夹层术后血小板减少症患者外周血血小板数量，从而改善凝血功能、减少术后引流量、缩短住院时间，其有效性和安全均较高。但本研究为单中心回顾性研究，并且纳入的病例数量有限，其结论的准确性仍有待于进一步验证。