血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在AIS中的应用进展

刘茹慧，梁志刚，徐璐瑶，詹焱

1 滨州医学院第二临床医学院，山东烟台 264003；2 青岛大学附属烟台毓璜顶医院神经内科

近年来，随着人口老龄化加剧，脑卒中已经超过恶性肿瘤，成为我国居民的第一位死亡原因。急性缺血性脑卒中（AIS）是最常见的脑卒中类型，约占我国脑卒中的82.6%［1］。血小板活化在AIS 血栓形成中起着关键作用。因此，快速有效地抑制血小板活化成为AIS 全程管理的重要手段。传统的抗血小板药物，如阿司匹林、氯吡格雷，治疗AIS 具有较好的临床效果，但由于可增加出血风险，限制了其临床应用。血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是一种新型的抗血小板药物，可通过阻止血小板整合素αⅡbβ3与纤维蛋白原结合，进而抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集。相较于传统的抗血小板药物，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能够发挥更强的抗血小板聚集作用［2］。目前，GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂已经广泛用于治疗心血管疾病，尤其是在急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后。本文结合文献就GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂在AIS 中的应用进展作一综述。

1 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂概述

整合素是一类分布广泛的跨膜糖蛋白受体，由α 和β 两个亚基以非共价键结合而成，可在质膜上双向传递生物信息。αⅡbβ3 受体，也称GPⅡb/Ⅲa受体，是血小板膜上的主要整合素，也是血小板功能和血栓形成必不可少的蛋白分子。GPⅡb/Ⅲa受体能够与含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的配体结合，这些配体包括纤维蛋白原、血管性血友病因子、纤连蛋白等，而纤维蛋白原是GPⅡb/Ⅲa 受体的主要配体［2］。研究表明，在静息状态下血小板膜表面存在5万～10 万个GPⅡb/Ⅲa 受体，它们呈非活性构象，与配体结合的亲和力较低。然而，在凝血酶或二磷酸腺苷等激动剂刺激下，GPⅡb/Ⅲa 受体发生构象变化，这种构象变化会使其从低亲和力状态（无活性）转变为高亲和力状态（有活性）。纤维蛋白原与活化的GPⅡb/Ⅲa受体结合后可引起细胞内一系列级联反应，使血小板发生不可逆性黏附、扩散、聚集和凝块回缩，最终导致血栓形成［3］。GPⅡb/Ⅲa 受体与纤维蛋白原等黏附蛋白结合，是血小板聚集的最终共同途径，可参与止血或血栓形成过程。而GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂则可阻断血栓形成的最终环节，故其具有更直接的抗血小板聚集作用。

2 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂分类

GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂主要分为三类［4］：①单克隆抗体类，如阿昔单抗、YM337；②非肽仿生物类，如替罗非班、拉米非班、洛希非班；③合成肽类，如依替巴肽、DMP-728。其中，阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽已被批准用于临床，三者均为静脉制剂。与阿昔单抗相比，替罗非班和依替巴肽的特异性强、半衰期短，可反复使用且不易发生免疫反应。

2.1 阿昔单抗 阿昔单抗是第一个被批准用于临床的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。它是一种人-鼠嵌合单克隆抗体7E3 的Fab 片段，与整合素β3 的配体结合，通过空间位阻效应阻止纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而干扰血小板聚集和血栓形成［5］。阿昔单抗的血浆半衰期只有10～30 min，但由于其与GPⅡb/Ⅲa 受体结合不可逆且解离缓慢，故其药效维持时间较长，一般在停药48 h 血小板功能才恢复正常［6］。目前，对于接受PCI 患者，静脉注射阿昔单抗已成为标准的治疗手段之一。

2.2 替罗非班 替罗非班是一种小分子非肽类酪氨酸衍生物，是国内唯一一种可供使用的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂［3］。替罗非班的血浆半衰期约2 h，静脉注射替罗非班10 µg/kg，之后以0.10～0.15 µg/（kg·min）持续给药16～24 h，可在5 min内抑制90%以上的血小板聚集。替罗非班停药4 h 血小板功能可恢复至50%，停药8 h 才接近基线水平［7］。替罗非班抑制血小板聚集具有高度选择性和特异性，目前已用于预防PCI期间的缺血并发症和再发心肌梗死［2，8］。由于替罗非班的相对分子质量低、半衰期短、无免疫原性，近年来其在脑血管病治疗中的应用逐渐增多［9-10］。

2.3 依替巴肽 依替巴肽是从蛇毒中提取的一种环状七肽，含有赖氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列，对GPⅡb/Ⅲa 受体具有较高的结合亲和力，血浆半衰期为2.5 h［11］。在急性冠状动脉综合征患者中，依替巴肽能够有效抑制由纤维蛋白原或二磷酸腺苷激活的血小板聚集，其抑制作用始于用药后5 min，效果持续整个用药期间，在停药4～8 h 血小板功能才恢复正常［12］。

3 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在AIS中的临床应用

3.1 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂单独治疗AIS 研究表明，大剂量阿昔单抗能够显著抑制血小板聚集，但可增加出血风险［13］。ZHU 等［14］系统综述和Meta 分析发现，阿昔单抗可提高症状性颅内出血的发生风险，其相对危险度约为4.26。因此，目前更多的临床随机对照研究选择非肽仿生物类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班。

在缺血性脑血管病中，替罗非班主要用于治疗进展性脑卒中［15］。DU等［16］研究表明，替罗非班可阻止血小板黏附并降低血小板活化，显著改善进展性脑卒中患者神经功能缺损症状和临床预后，并且不会增加出血风险。ZHANG 等［17］纳入337 例超过静脉溶栓时间窗的进展性脑卒中患者，探讨了替罗非班单独或与奥扎格雷联合治疗的有效性和安全性，结果发现，无论是替罗非班单独用药还是与奥扎格雷联合用药，均可在卒中事件发生后4 周内改善患者神经功能，并能抑制血小板聚集和血栓形成；随访3 个月发现，上述治疗均未增加进展性脑卒中患者的出血风险。近期ZI 等［18］招募了1 177 例未合并大血管或中血管闭塞的AIS 患者进行多中心随机对照研究，纳入患者在近期均出现脑卒中进展，结果发现，替罗非班较阿司匹林更有可能使患者获益，并且二者导致颅内出血的发生概率相当。

3.2 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂联合静脉溶栓治疗AIS 有研究指出，重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓可诱导血小板活化，继而引起继发性血栓形成、远端微循环障碍和大血管再闭塞，从而影响溶栓治疗效果［19］。鉴于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在AIS 动物模型中表现出来的神经保护作用，这类药物已逐渐用于溶栓治疗。

ADEOYE 等［20］研究认为，rt-PA 联合依替巴肽治疗AIS 是相对安全的。随后，DEEDS 等［21］探讨了对于发病时间3 h 内的AIS 患者，rt-PA 静脉溶栓联合阿加曲班或依替巴肽治疗的有效性和安全性，但目前尚未见结果公布，或许能够为未来抗血小板治疗提供新的选择。2012 年SEITZ 等［22］对192 例AIS 患者在发病3 h 内予小剂量rt-PA（20 mg）静脉推注联合替罗非班治疗，结果发现48%患者转归良好，其临床效果与单独标准剂量rt-PA静脉溶栓治疗相当，表明rt-PA 与替罗非班联合治疗具有良好的临床效果。随后，LI 等［23］在一项单中心前瞻性研究中发现，与单纯静脉溶栓治疗相比，静脉溶栓后予替罗非班治疗不会增加症状性颅内出血的发生风险、其他部位出血率以及病死率，并且出院时患者神经功能恢复良好，临床预后较好。另外，对于静脉溶栓24 h内出现早期神经功能恶化患者，使用小剂量替罗非班不会增加脑出血和死亡风险，并且有利于改善患者神经功能［24］。LIU 等［25］探索了静脉溶栓24 h 内不同时间予替罗非班治疗AIS 的临床效果，发现替罗非班的治疗效果具有时间依赖性，溶栓12 h 内予替罗非班治疗，患者获益明显。在一项系统评价和荟萃分析中发现，静脉溶栓联合替罗非班治疗与AIS患者90 天良好预后呈显著相关性［26］。上述研究结果均提示，静脉溶栓后予替罗非班治疗安全有效。

3.3 GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂联合血管内治疗（EVT）AIS 动脉再闭塞和远端栓塞是PCI 后的常见并发症。有研究报道，GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂辅助治疗可降低血管并发症风险和血运重建需要［8］。对于AIS 患者，EVT 同样会引起血管内皮细胞损伤，诱导血小板活化和血栓形成，使再通的血管发生再闭塞。有研究认为，替罗非班预处理对EVT 期间改善微循环至关重要［10］，但这种优势是否能够转变为令人满意的临床效果仍不确定。ZHANG 等［27］研究报道，机械取栓术前静脉注射替罗非班与AIS患者3个月临床转归良好密切相关；LUO 等［28］回顾性分析发现，对于近端大血管闭塞所致的AIS 患者，机械取栓术前予替罗非班治疗可提高血管再通率，但未能改善治疗3个月内的临床结局。

QIU 等［29］观察了EVT联合替罗非班治疗急性前循环大血管闭塞患者，发现静脉注射替罗非班能够使大动脉粥样硬化性卒中患者获益，并且不会增加颅内出血风险。此外，对于颅内动脉粥样硬化性狭窄接受支架植入术患者，替罗非班作为抢救治疗的安全性较好，同时还能防止术中血栓形成，提高血管再通率［30-31］。有研究认为，低剂量替罗非班可降低心源性脑卒中患者取栓治疗期间的住院病死率［32］；对于急性基底动脉闭塞接受EVT 患者而言，替罗非班亦显示出较高的有效性和安全性［33］。TANG 等［10］系统评价了替罗非班在EVT 中的疗效，结果发现替罗非班与患者90天良好的功能预后密切相关，并且未增加颅内出血的发生率。也有研究报道，EVT 期间使用依替巴肽会导致颅内血肿发生，但不影响患者治疗3个月内的病死率［34］。

4 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗AIS的不良反应

4.1 血小板减少症 研究证实，已被批准用于临床的三种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂均可引起急性血小板减少症，这可能与针对GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂的循环抗体有关［4］。国外有研究报道，替罗非班引起血小板减少症的发生率为1.1%～1.9%，部分患者还会出现严重血小板减少症［2］。因此，应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂后需密切监测血小板数量，当血小板计数低于50 × 109/L 且有活动性出血时，建议输注血小板；在极少数情况下，糖皮质激素或人免疫球蛋白也可用于短期血小板减少症［35］。

4.2 出血 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂会引起不同程度出血事件，其原因可能与血小板减少和止血功能受损有关。研究表明，阿昔单抗可增加症状性颅内出血的发生风险，而替罗非班和依替巴肽在低剂量时被认为是安全的［13］。另外，年龄＞70 岁、NIHSS 评分＞15 分、总治疗剂量＞10 mg 是使用替罗非班继发脑出血事件的独立危险因素［14］。而预防出血并发症的措施主要包括以下几点：严格掌握肝素剂量；早期拔出血管鞘；采用直径较小的血管鞘；在EVT 时有条件者可采取能减少出血和局部血管并发症的桡动脉路径。

综上所述，新型抗血小板药物GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂可阻断血小板聚集的最终共同通路，具有起效快、作用强、安全性高等特点。目前，替罗非班、阿昔单抗和依替巴肽三种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂已被批准用于治疗心血管疾病，近年来在AIS 治疗中的应用也日益受到重视。替罗非班治疗进展性脑卒中的有效性和安全性已得到证实，在联合静脉溶栓和EVT方面具有广阔的应用前景。但GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂会引起血小板减少症和出血等并发症，治疗期间需严密监测血常规和凝血功能，以提高其用药安全性。未来仍需更多的基础和临床研究进一步探索GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂在AIS 治疗中的应用，开发兼具抑制血小板聚集和释放的新型制剂，最大程度提高血管再通率和改善功能结局。