泽布替尼治疗伴中枢神经系统侵犯TP53突变的复发慢性淋巴细胞白血病1例

朱影,李雅楠,梁春耕,李建英,马传宝,吴维海

作者单位: 050000 石家庄市,石家庄平安医院有限公司血液科(朱影、梁春耕、李建英、马传宝、吴维海),检验科(李雅楠)

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病,以克隆性小B淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。CLL具有惰性倾向,患者中位生存期约为10年,但不同患者的预后呈高度异质性[1]。临床上,根据患者的年龄、功能状态、TP53突变状态、核型进行评估,选择合适的治疗方案。本文报道伴中枢神经系统侵犯TP53突变的复发慢性淋巴细胞白血病患者经泽布替尼治疗后获得缓解1例,并行相关文献复习。

1 病例资料

患者,男,53岁,因慢性淋巴细胞白血病(Rai Ⅳ期)复发入院。患者于2009年4月份体检时发现白细胞高,淋巴细胞比例增高(具体不详),就诊于武汉同济医院,复查血常规:白细胞计数(WBC)18.15×109/L,淋巴细胞比例68.2%,血红蛋白(Hb)152 g/L,血小板计数(PLT)232×109/L。骨髓涂片:增生活跃,无原始粒细胞及原幼淋巴细胞,成熟淋巴细胞占38.4%,红细胞系减少,形态正常,易找到巨核细胞。骨髓病理:增生活跃,粒细胞以中幼以下阶段细胞为主,红细胞系以中晚期幼红细胞为主,易找到巨核细胞,成熟淋巴细胞易见。流式细胞术检查示:CD19+、CD22+、CD20+、CD5+、CD23+、CD117-、FMC-7-、CD10-、CD34-、CD7-、CD38-、SmIgM-。TCRγ基因阴性,IgH-MYH基因阳性,IgH-BCL11A基因阴性。诊断为慢性淋巴细胞白血病。中药治疗,血常规稳定。2013年7月,因“白细胞增高伴淋巴结肿大”就诊于我院。入院查血常规:WBC 71.95×109/L,淋巴细胞比例86.4%,Hb 140 g/L,PLT 150×109/L。骨髓涂片:有核细胞增生明显活跃,淋巴细胞比例增高,成熟淋巴细胞55.5%,幼稚淋巴细胞1.5%,巨核细胞156个,血小板成堆可见。流式细胞术:CD5+38.9%,CD19+54.2%,CD23+64.9%,CD20+7.4%。骨髓病理:有核细胞增生较活跃,粒细胞系各期均可见,红细胞系以中晚期细胞为主,巨核细胞数量、形态大致正常,淋巴细胞增多,呈弥漫性分布,可见浆细胞,铁染色(-),网硬蛋白纤维阴性。B型超声示:双侧颈部及腹股沟淋巴结肿大(较大者25 mm×13 mm),肝脾无肿大。诊断:CLL,RaiⅠ期,国际CLL预后指数(CLL-IPI)3分。患者接受6个疗程“FC”方案(氟达拉滨40 mg第1～5天,环磷酰胺200 mg第1～5天),淋巴结消退,血常规:WBC 10.5×109/L,淋巴细胞2.5×109/L,Hb 130 g/L,PLT 181×109/L,恢复至正常。复查骨髓涂片:有核细胞增生活跃,粒细胞系占39.5%,红细胞系占54.0%,淋巴细胞占5.0%,原幼淋巴细胞未见,巨核细胞13个,血小板成堆可见。根据CLL疗效标准,临床疗效评价达到临床缓解。

2014年9月患者停药,此后正常生活及工作。2020年4月11日患者出现复视,于2020年4月21日再次住院,血常规:WBC 172.16×109/L,淋巴细胞计数166.7×109/L,Hb 107 g/L,PLT 192×109/L。β2微球蛋白4.790 μg/ml。B型超声示双侧颈部多发肿大淋巴结(较大者45 mm×13 mm),双侧腹股沟及腋窝多发肿大淋巴结(最大直径39 mm),肝大、脾大、腹腔多发肿大淋巴结(较大者64 mm×21 mm)。骨髓涂片:有核细胞增生活跃,粒细胞系占6.5%,红细胞系占1.5%,幼稚淋巴细胞占2.5%,淋巴细胞占89%,全片未见巨核细胞,血小板成堆可见。骨髓病理:有核细胞增生较活跃,巨核细胞数量未见明显异常,易见散在分布的淋巴细胞,偶见巨幼淋巴细胞,未见灶性及成团分布,铁染色(-)。流式细胞术:CD19+70.6%,CD5+62.8%,CD23+52%,CD20+55%,CD22-、FMC-7-。CLL/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)突变基因筛查:BIRC3突变:31.99%;TP53突变:3.74%。细胞遗传学:46,XY[2]。诊断:CLL,Rai Ⅲ期,CLL-IPI 7分。根据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南,选择FC+来那度胺方案治疗。治疗过程中,患者颈部肿大淋巴结部分缩小,脾脏缩小,但血红蛋白及血小板明显下降达输血指征,输红细胞及血小板,同时合并肺部真菌感染。白细胞无明显下降,出现左眼睑下垂,复视,头颅核磁+眼眶增强核磁:(1)右侧颞或枕叶脑沟局限性增宽,考虑陈旧性病变;(2)所括左侧筛窦、左侧上颌窦及蝶窦炎症;(3)部分空泡蝶鞍;(4)颅脑MRA未见明显异常;(5)眼眶MRI平扫+强化未见明显异常。完善脑脊液常规及生化检查,提示脑蛋白阳性。北京朝阳医院医学中心远程会诊后考虑左眼动眼神经麻痹、左侧上睑下垂、左侧下斜肌麻痹。考虑与原发病相关中枢神经系统浸润有关,建议积极治疗原发病。鞘内注射治疗后眼睑下垂一过性好转,但很快反复。

结合患者本人意愿,2020年7月13日开始口服泽布替尼160 mg,每天2次,查血常规:WBC 15.09×109/L,淋巴细胞比例98.7%,Hb 58 g/L,PLT 7×109/L。患者逐渐脱离输注血制品。后因患者自行减量泽布替尼,口服80 mg,每天2次,2020年8月6日查白细胞再次增高,联合苯丁酸氮芥治疗。2020年9月29日复查血细胞:WBC 11.09×109/L,淋巴细胞比例91.7%,Hb 53g/L,PLT 5×109/L。停服苯丁酸氮芥,规律口服泽布替尼160 mg,每天2次。复查B型超声:双侧颈部淋巴结可见(部分稍大—结构异常)、双侧腹股沟区淋巴结可见(部分稍大—形态正常)。肝内无回声(考虑囊肿)、胆囊内强回声(考虑结石)、腹腔淋巴结肿大、脾胰肝及门静脉未见明显异常。患者血红蛋白及血小板逐渐恢复,复视消失,左侧眼睑恢复正常。

2021年4月21日患者复诊,血常规:WBC 14.8×109/L,淋巴细胞比例74.3%,Hb 122 g/L,PLT 57×109/L。β2微球蛋白1.847 μg/ml。TP53 1.71%。骨髓涂片:有核细胞增生活跃,粒细胞系占37.5%,红细胞系占32.5%,淋巴细胞占27.5%,幼稚淋巴结占1%,全片巨核细胞63个,血小板成堆可见。骨髓病理:有核细胞增生大致正常(造血面积约40%),粒红比例大致正常。粒细胞系各阶段均可见,红细胞系以中晚期细胞为主,巨核细胞数量、形态大致正常,可见散在淋巴细胞,偶见幼稚淋巴细胞,未见灶性分布。

随访至发稿前,患者未再出现复视,皮肤间断出现皮疹,于当地医院监测血常规基本正常,复查浅表彩色超声和腹部彩色超声未见异常。

2 讨 论

NCCN指南中,将TP53基因突变视为CLL的高危或极高危因素[3]。研究发现TP53基因突变的发生率随CLL疾病进展逐渐增加,一线治疗时突变发生率约10%,复发时为30%～40%,当出现大细胞转化时升高至50%～60%[4-5]。提示处于任何阶段的CLL患者都需要监测TP53基因突变情况,以便及时调整治疗方案。而慢性淋巴细胞白血病继发中枢神经系统侵犯罕见而难治疗。本例患者CLL诊断明确,2013年应用FC方案后达到临床缓解。2020年4月CLL复发,并出现复视、眼睑下垂等中枢神经系统改变,基因检测提示伴有TP53突变。根据《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2018年版)》[6],伴TP53突变的复发CLL,优先选择伊布替尼,其次可选用FC方案。因患者经济原因,最终选择FC+来那度胺方案,同时行腰椎穿刺鞘内注射治疗,治疗后部分淋巴结及脾脏缩小,眼睑下垂改善,但复视变化不明显,且出现肺部感染。

泽布替尼是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药,于2020年6月2日获国家药监局批准,用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)和成人CLL/SLL患者。泽布替尼是一种口服的布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制剂,能够最大化对BTK靶点的特异性结合,从而最大程度减小脱靶效应造成的不良反应[7]。BTK抑制剂作为小分子药物可透过血脑屏障和血睾屏障,通过抑制B细胞受体信号通路,成为治疗继发中枢神经系统淋巴瘤(SCNSL)的新选择[8]。研究表明BTK单药治疗中枢侵犯的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),有效率高达50%～90%[9-10]。本例患者应用足量泽布替尼后,复视及眼睑下垂等症状消失,经2年随访,患者复视、眼睑下垂等症状未再出现,提示其对侵犯中枢的CLL有效。但国内外对泽布替尼对于伴CNS侵犯的CLL临床与基础研究报道尚少,有待进一步探究。

随着CLL的管理策略不断进步,CLL治疗方案已经从传统化学免疫疗法向小分子抑制剂靶向药物倾斜,为实现CLL患者无化疗治疗方式提供可能。CLL伴TP53基因突变患者常规化疗总反应率低,缓解时间短,易耐药,本例患者还出现了中枢神经系统改变。临床研究显示伊布替尼、维奈托克等小分子抑制剂的临床疗效均显著优于传统免疫疗法[11-12]。但受经济原因影响限制了其临床应用与推广。泽布替尼是我国自主研发的BTK抑制剂,具有强效持久且脱靶效应低的特点。不论从安全性、经济性还是依从性方面,泽布替尼均明显优于传统的以氟达拉滨为主的治疗方案。CLL伴TP53基因突变患者易出现耐药性,目前尚不能预测泽布替尼有效性的持续时间及短期内是否出现耐药的可能。异基因造血干细胞移植是实现疾病长期控制,同时克服TP53基因突变相关不良预后的重要治疗手段[13]。因此,可以通过小分子抑制剂联合其他治疗快速降低肿瘤负荷为桥接异基因造血干细胞移植做好准备。

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