基于决策树模型的坤泰胶囊治疗更年期综合征的药物经济学评价

王福平 刘 毅 崔 鑫 谢雁鸣

更年期综合征（menopausal syndrome, MS）指妇女在围绝经期出现的由于卵巢功能衰减和雌激素水平下调而导致的以潮热烦躁、心悸、月经紊乱等为主要表现的一种综合征[1]。在女性一生中30%～40%的时间处于更年期，其中约50%更年期妇女会发生MS[2]。同时，MS会造成失眠、抑郁、焦虑、乳腺癌、心脑血管疾病、骨质疏松及干眼症等多种精神或躯体疾病的发病风险增加[3-8]。MS是常见病、多发病，具有较大的危害性，会造成个人、家庭乃至社会的经济负担增加。目前，MS主要药物治疗手段为激素替代疗法（hormone replacement therapy,HRT），尽管有多种药物选择，但HRT往往会导致偏头痛、恶心、情绪改变、血栓形成等不良反应并会造成乳腺癌、神经胶质瘤等疾病发病风险增加[9-12]。因而寻求安全、有效、经济的非激素药物疗法对MS的治疗具有重要临床意义。

中医称MS为绝经前后诸证，认为其发病是由于妇女肾虚所致的阴阳两气不平衡，主要证型为肾阴虚证[13]。坤泰胶囊系由张仲景名方黄连阿胶汤加减所得，由熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓6味中药组成，具有滋阴降火、除烦安神之功，目前的研究证实其能明显改善肾阴虚型MS的主要临床症状，具有安全性及有效性[14-16]。但该药治疗MS的经济性则缺乏相应评估，为明确坤泰胶囊治疗MS的经济性，本文采用决策树模型基于一篇已发表的Meta分析进行药物经济学评价以进一步明确该药的经济性，为医师和患者临床使用提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究目的

根据一项已发表的Meta分析评价坤泰胶囊治疗MS的经济性，为合理配置药品资源提供参考依据。

1.2 研究角度

以卫生体系角度为研究角度，即以某项医疗干预带来的卫生资源的消耗和给医疗系统内的患者带来的效益为主要考量。研究中MS的干预成本仅涉及药品成本和不同干预措施治疗费用的直接医疗成本。

1.3 检索策略

检索国际卫生技术评估机构网络（International Network of Agencies for Health Technology Assessment,INAHTA）、EMBASE、PubMed、Cochrane library、ClinicalTrail.gov以及中国生物医学文献服务系统、中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台等中、英文数据库，检索时限为建库至2023年8月31日，语言为中文和英文，研究类型为随机对照试验（randomized controlled trials,RCTs）、Meta分析、学位论文、会议论文等文献以及企业提供的未发表的灰色文献，从而获得坤泰胶囊治疗MS的相关RCTs和系统评价及Meta分析类研究。中文检索词：（坤泰胶囊OR坤泰）AND更年期综合征AND（临床研究OR临床观察OR疗效观察OR临床疗效OR临床评价OR临床试验OR系统评价OR系统综述OR Meta分析）；英文检索词：Kuntai Capsule、Climacteric syndrome等，并结合各数据库的特征联合主题词及自由词以综合检索。

1.4 研究对象及干预措施

中国的MS患者。试验组干预措施为坤泰胶囊+激素类药物；对照组干预措施为激素类药物。其中激素类药物包括：雌二醇屈螺酮片、芬吗通、戊酸雌二醇、结合雌激素、戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装、替勃龙、尼尔雌醇等雌孕激素类药物，疗程为2～3个月。结局指标：本研究的疗效判定标准与所纳入分析中文献的疗效判定标准一致。

1.5 模型结构

本研究采用决策树模型对坤泰胶囊联合雌激素类药物vs.雌激素类药物干预MS进行成本-效果分析。根据已发表的Meta分析所得出的相关效果指标（治疗3个月后Kupperman评分）对两种治疗方案的经济性进行评价。图1所示即为本文所用模型结构。本模型主要对两种治疗方案短期内（模拟时间跨度90 d）的经济性进行评价。

图1 决策树模型结构

1.6 药物成本参数

本研究中对不良反应的处理成本不作考虑，因此MS治疗的平均费用及坤泰胶囊费用之和即坤泰胶囊组患者的直接医疗成本，而对照组患者的直接医疗成本只包括MS治疗费用。本研究MS治疗的平均费用来源于文献[17]，文献报道2016年中国环境下MS的平均治疗费用为958.30元（最小值766.64元，最大值1 149.96元），并根据医疗保健消费价格指数将费用调整到2021年，即平均费用为1 095.78元（最小值876.62元，最大值1 314.94元）。两组患者的直接医疗成本见表1～2。

表1 坤泰胶囊药品成本信息

表2 坤泰胶囊组和对照组干预措施的直接医疗成本(元)

1.7 效果参数

本研究的效果参数来源于1篇公共数据库收录的Meta分析研究[18]，效果参数为两种干预措施干预3个月后的Kupperman评分。各干预措施组的效果参数见表3。

表3 各干预措施组的效果参数(分)

1.8 分析方法

本研究基于决策树模型进行成本-效果分析和敏感性分析，模型构建使用Treeage Pro 2018.2.1软件。基础分析为成本-效果分析，即计算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness analysis, ICER），基础分析的患者意愿支付（willingness to pay, WTP）阈值则参考2022年国家统计局公布的人均可支配收入（36 883元）[19-20]。敏感性分析考虑坤泰胶囊药品单价、患者服药依从性、患者服药天数、MS治疗的平均成本、两组效果参数等变量。

单因素敏感性分析结果可视化为旋风图（Tornado diagram）。MS治疗的平均费用、坤泰胶囊的药品单价、不同干预措施下的效果参数数据变化区间从文献或数据库中获得，使用基础值的95%CI或基础值上下浮动20%作为参数的上下限。

概率敏感性分析假设成本参数服从Gamma分布，效果参数服从Beta分布，患者用药依从性、患者服药天数服从Uniform分布。具体参数设定见表4。概率敏感性分析基于Monte Carlo Simulation实现，进行1 000次二阶蒙特卡洛模拟计算后绘制成本-效果可接受曲线和成本-效果散点图进行结果展示。

表4 敏感性分析参数设定

1.9 经济性研究质量评价

本研究对经济学研究的质量评价采用了CASP清单。CASP清单是由英国牛津循证医学中心根据Drummond等提出的10个卫生经济学评价准则[21]进行修改制订而成。该清单从经济学评价的有效性、成本-效果的测量评估、研究结果对当地人购买服务的帮助3个方面提出了评选项目[21]。清单共包括12个项目，A部分对应4个项目，目的是考察研究结果是否可信；B部分有5个项目，目的是评价和比较干预效果和成本；C部分有3个项目，目的是考察研究是否适用于当地人群，是否会提高当地人的意愿支付价格。所有项目均用“是”“未报告”“否”3项来判断。前两个项目是筛选问题，如果判断结果均为“是”，则继续后面的项目，后面10个项目均是细节问题。

2 结果

2.1 基础分析结果

利用模型结构，对两种治疗方案的成本和效果参数进行成本-效果分析，得出结果如表5所示。坤泰胶囊组的直接医疗成本为1 851.78元，效果为7.58分，对照组的直接医疗成本为1 095.78元，效果为12.01分，坤泰胶囊组比对照组花费更多，但也获得更好的效果，因此需要进一步计算ICER。坤泰胶囊组与对照组比较的增量成本是756元，增量效果是-4.43分，两组的ICER值为-170.65元，即相比于激素类药物，使用坤泰胶囊联合激素类药物治疗MS患者Kupperman评分每多改善1分需多花费170.65元。如果患者WTP值超过170.65元，坤泰胶囊联合激素类药物疗法更具有经济性，否则激素类药物疗法更具有经济性，将2022年人均可支配收入作为参考阈值进行基准分析，ICER约等于人均可支配收入的0.46%。因此，本研究认为，在假定患者的WTP阈值为2022年人均可支配收入的情况下，坤泰胶囊联合激素类药物方案相比单用激素类药物方案更经济。

表5 成本-效果分析结果

2.2 敏感性分析结果

2.2.1单因素敏感性分析本研究对参与模型构建的5个重要参数进行了单因素敏感性分析，并将结果可视化为旋风图，如图2所示，坤泰胶囊组效果参数是影响研究结果的最主要因素，此外，对照组的费用和用药时间也对结果有影响。

图2 单因素敏感性分析结果

2.2.2概率敏感性分析根据各参数的点估计值和参数变化范围，用Treeage Pro 2018.2.1软件对各参数进行了1 000次二阶蒙特卡洛模拟，假设患者WTP的变化范围是0～3 218.9元，得到了成本-效果可接受曲线，见图3。当WTP低于180元时，对照组更经济的概率高于50%，当WTP高于180元后，则坤泰胶囊组更经济的概率超过了对照组。概率敏感性分析结果与基础分析结果一致，表明基础分析结果较为稳健。

图3 成本-效果可接受曲线

ICER的1 000蒙特卡洛模拟中，98%散点均在患者WTP阈值线以下。见图4。

图4 成本-效果散点图

2.3 经济性研究质量评价

本研究以Meta分析结果为基础，应用成本-效果分析法分析坤泰胶囊联合激素类药物治疗MS的经济性，分别从研究角度、干预成本和效果、贴现率、结果评价的阈值说明以及敏感性分析等方面对研究质量进行评价，未对成本和效果做明确的贴现率调整，由于研究时限未统一的局限性，不能完全转换到目前环境，除以上两点外其他评价条目均可靠，结果基本明确。见表6。

表6 坤泰胶囊治疗MS经济学评价的CASP清单

3 讨论

本文从卫生体系角度出发，基于文献数据库中收录的Meta分析结果构建了坤泰胶囊治疗MS的决策树模型结构，对比分析了坤泰胶囊联合激素类药物与单独使用激素类药物两种方案治疗MS的经济性。模型模拟结果表明，MS患者用药治疗90 d，坤泰胶囊治疗方案有较高的成本，同时效果参数也较高，ICER为170.65元，即相比于激素类药物方案，使用坤泰胶囊联合激素治疗MS患者Kupperman评分每多改善1分需多花费170.65元，该数值约为2022年人均可支配收入的0.46%倍。敏感性分析结果与基础分析结果一致，表明基础分析结果较为稳健。因此，如果假设患者WTP阈值为2022年人均可支配收入，坤泰胶囊联合激素类药物与单用激素类药物相比在改善MS患者Kupperman评分方面具有更好的经济性。

单因素敏感性分析结果表明，敏感参数对本研究结果存在较大的影响。若临床研究数值为敏感性参数，即意味着当出现新的临床研究，就会导致研究结果发生反转，所以若想要研究结果更可靠，则需有更小的可信区间，或标准误更小的区间估计，建议后续开展更高质量的临床研究。

本研究的效果数据主要依赖于1篇Meta分析结果，因此有一些局限性。同时，本研究基于人均可支配收入作为患者WTP阈值的假设进行分析，因而研究结论仅在该假设下成立，结果仍需进一步的检验。由于公开数据统计时间存在一定差异，本研究的WTP值的参考阈值、药品单价、医疗保健指数等参数难以统一年份，这也是本研究的局限性之一。此外，由于数据的可获得性，本研究仅对患者治疗前后Kupperman评分指标进行了短期的成本-效果分析，建议可在今后的研究中挖掘更多数据，使用兼顾短期和长期的药物经济学模型进行评估，以进一步提高研究结果的适用性。