MYH9基因突变相关血小板减少症1例

王艺霖　司绍永　姜健　泥永安　王美雯　仲任

患儿，女，1岁1月，因反复血小板减少持续7月余入院。患儿既往体健，母亲孕期健康，父母亲否认近亲结婚。患儿姐姐身体健康，否认有家族性遗传代谢病史及传染性疾病病史。初诊时查体：面部散在湿疹，颏部为著，全身可见散在的红色皮疹，压之褪色，心肺腹部检查无异常；血常规检查：血小板32×109/L，其余两系无异常；血凝常规、尿便常规、EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA、抗双链DNA检测无异常。消化系统超声检查无明显异常，WAS基因全部外显子区域检测结果阴性。诊断为免疫性血小板减少症。给予多次输注丙种球蛋白治疗，血小板计数回升不明显，复查血小板计数波动于11×109～61×109/L。骨髓细胞学检查示全片共见巨核细胞202个，分类计数20个，均为颗粒型巨核细胞，血小板少见。外周血涂片示血小板散在，少部分血小板体积较大，未发现中性粒细胞包涵体。

经患儿父母知情同意并通过医学伦理审核后，采集患儿和父母亲的外周血，行全外显子基因检测。结果示患儿存在1个MYH9基因c.2104C＞T（p.R702C）的杂合突变：该突变位于17号外显子，2104号核苷酸由胞嘧啶C变为胸腺嘧啶T（c.2104C＞T），为杂合突变，导致第702号氨基酸由精氨酸变为半胱氨酸（p.R702C），为错义突变，且为致病性突变。通过家系验证分析，患儿的父母亲均无该位点变异，该变异为自发突变，诊断为MYH9基因突变相关血小板减少症（MYH9-RD）（图1）。

图1先证者及其父母基因检测结果

讨论MYH9-RD是一种常染色体显性遗传的血小板减少症，临床特征包括血小板减少，外周血中可见巨大血小板和中性粒细胞包涵体，部分患者可能有非血液学临床表现，包括感觉神经性耳聋、肾病和白内障[1]。发病率约为1/10万，20%～40%为散发病例[2]。

MYH9基因编码非肌性肌球蛋白重链ⅡA（NMMHC-ⅡA），NMMHC-ⅡA在细胞运动、分裂、趋化、吞噬和维持细胞形状等方面起重要作用[3]。NMMHC-ⅡA由3部分组成，头部（或运动）域（由外显子第2～19编码）、颈部域（由外显子第20编码）和尾域（由外显子第21～41编码）。NMMHC-ⅡA异常可能会破坏细胞骨架的组成和重组，从而导致巨核细胞生成异常血小板，致血小板减少症[4]。MHY9相关疾病存在明显的基因型-表型相关性，头部（运动）域突变导致患者出血倾向较重，伴发有进行性肾病和耳聋的患者出血风险更高且进展更快，颈部域、尾域突變导致患者出血表现相对较轻，出现非血液系统症状的风险也较小[1]。

MYH9基因位于人类第22号染色体长臂上（22q12.3-13.1），包含41个外显子，全长约106 791 bp[4-5]。检索Global Variome数据库显示，全球已报道有273个MYH9基因突变体，80多种突变类型，主要是点突变[6]，也有移码突变、插入突变及缺失突变。其中有6个热点突变分别位于第2、17、27、31、39、41号外显子，分别编码96、702、1165、1424、1841和1933号氨基酸，R702、E1841K、D1424N或D1424H、R1165为常见突变类型，占突变类型的80%[1]。本例患儿基因检测存在1个MYH9基因c.2104C＞T（p.R702C）的杂合突变，位于17号外显子（NM_002473），导致氨基酸p.R702C改变，该变异位于热点突变区域，为致病性突变，在正常人群数据库为低频变异；相同位置的突变已有报道，但氨基酸变化不同[7]，该核苷酸变化为2104C＞A，氨基酸变化为Arg702Ser。通过家系验证分析，患儿的父母亲均无该位点变异，此变异为患儿自发突变，患儿姐姐无相关临床表现，未进行基因型检测。从头突变不是罕见的事件，以前的报告显示，MYH9中自发突变的占20%～35%[8]。

MYH9-RD的临床特征包括出现血小板减少症（血小板减少超过40%），血小板巨大（血小板直径＞3.9 μm），外周血涂片可见外周血白细胞中出现Dohle体样包涵体。MYH9-RD的临床进展个体差异大，患儿出生时可仅表现为血小板减少症和血小板巨噬细胞增多症，临床多表现为轻重度出血倾向，这与患儿的血小板减少程度不同有关，血小板计数持续低于50×109/L可能导致自发性出血，可能会危及患儿的生命。大多数MYH9-RD患儿在婴儿期或成年期会出现其他临床表现[9-10]：将近50%的患者会出现感音神经性耳聋，18%的患者可以出现老年性白内障，25%的患者会出现蛋白尿性肾病，在大多数情况下会演变为肾功能衰竭（ESRF），并易导致终末期肾脏疾病（ESRD），需透析或肾移植治疗。本例患儿年龄较小，目前仅表现为血小板减少，暂未出现血液系统外的临床表现，需继续随访观察。

MYH9-RD常被漏诊或误诊为免疫性血小板减少症或其他常见的血小板减少性疾病，临床上血细胞分析仪检测时可能会漏掉巨大血小板。中性粒细胞包涵体在MYH9-RD的诊断中发挥重要作用，外周血涂片采用Wright-Giemsa染色时，表现为嗜碱性包涵体，染色较浅而易被忽视，导致误诊。可以采用间接免疫荧光技术对包涵体进行定位和本质鉴定，辅助诊断。本例患儿外周血涂片未发现中性粒细胞包涵体，首先诊断为免疫性血小板减少症，经丙种球蛋白治疗效果不佳，后通过全外显子基因检测发现患儿有MYH9基因变异，明确诊断为MYH9-RD。

由于该病的罕见性以及缺乏广泛接受的治疗指南，MYH9-RD尚无有效治疗方法，常见的血小板减少症治疗方法如糖皮质激素、丙种球蛋白、脾切除等基本无效。预防自发性出血为重中之重，尤其是中度和重度血小板减少症的MYH9-RD患者，临床治疗更具有挑战性。应避免使用影响血小板功能的药物，定期随诊，正确和早期的基因诊断对于MYH9-RD患儿的治疗至关重要。［关键词］MYH9基因突变相关血小板减少症；突变；血小板减少；诊断；治疗学；病例报告

［中图分类号］R725.5;R725.582;R394［文献标志码］B

作者声明：王艺霖、仲任、姜健、泥永安参与了研究设计；王艺霖、司绍永、王美雯参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文，且均聲明不存在利益冲突。

［参考文献］

[1]PECCI A， KLERSY C， GRESELE P， et al. MYH9-related disease： A novel prognostic model to predict the clinical evolution of the disease based on genotype-phenotype correlations[J]. Hum Mutat， 2014，35（2）：236-247.

[2]BAN B H， SHAH V. MYH9-related thrombocytopenia[J]. Mayo Clin Proc， 2017，92（7）：1169-1170.

[3]BALDUINI C L， PECCI A， SAVOIA A. Recent advances in the understanding and management of MYH9-related inherited thrombocytopenias[J]. Br J Haematol， 2011，154（2）：161-174.

[4]SAVOIA A， DE ROCCO D， PECCI A. MYH9 gene mutations associated with bleeding[J]. Platelets， 2017，28（3）：312-315.

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[6]SAVOIA A， DE ROCCO D， PECCI A. MYH9 gene mutations associated with bleeding[J]. Platelets， 2017，28（3）：312-315.

[7]DE ROCCO D， ZIEGER B， PLATOKOUKI H， et al. MYH9-related disease： Five novel mutations expanding the spectrum of causative mutations and confirming genotype/phenotype correlations[J]. Eur J Med Genet， 2013，56（1）：7-12.

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[9]BALDUINI A， RASLOVA H， DI BUDUO C A， et al. Clinic， pathogenic mechanisms and drug testing of two inherited thrombocytopenias， ANKRD26-related Thrombocytopenia and MYH9-related diseases[J]. Eur J Med Genet， 2018，61（11）：715-722.

[10]PAN C， ZHANG Y M， YANG S Q， et al. A novel MYH9 mutation related to non-syndromic delayed post-lingual sensorineural hearing loss[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol， 2022，279（6）：2811-2817.

（本文编辑耿波厉建强）