益气补肾方治疗分化型甲状腺癌术后临床研究*

韩海燕 胡宗德 严桂英 顾晨奕

甲状腺癌即甲状腺组织的癌变,约占全部癌症的1%。甲状腺癌是美国女性中第五大常见癌症,2015年估计男性和女性中发生了超过62 000例新发患者。分化型甲状腺癌进展缓慢,预后良好,且女性多见,男女患病率比约为1∶3[1],该类型主要通过手术治疗,术后需要服用左甲状腺素钠片补充甲状腺激素,根据甲状腺功能指标定期调整药物剂量。未分化型甲状腺癌,该类型进展较快,早期即可发生全身转移,患者生存期短,病死率高。分化型甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤。放射性碘治疗对分化型甲状腺癌通常有一定的治疗作用,但是患者对该治疗有不同的反应,可能跟不同患者之间免疫细胞差异有关。人体免疫系统在保持身体机能正常活动方面起着不可或缺的作用。免疫系统有2个主要组成部分:先天免疫系统和适应性免疫系统。绝大多数适应性免疫细胞表达CD3+、CD4+或CD8+,在免疫疾病和癌症发展过程起到关键作用。分化型甲状腺癌术后常引起继发性甲状腺功能减退,应用左甲状腺素钠片补充甲状腺激素,可以改善患者对事物情绪低落、畏寒、食欲不振等症状,然而该药物属于一种激素类药物,具有依赖性,需要终身服用[2]。在临床工作中发现,采用传统的中医药疗法对分化型甲状腺癌术后的患者进行分型,根据分型的不同采用不同的中医药疗法,可以改善患者的临床症状,增加舒适度[3]。

本研究选取分化型甲状腺癌术后患者进行辨证分型,采用浦东新区名中医胡宗德教授的益气补肾方联合优甲乐进行治疗,观察治疗前后患者中医临床证候改善情况、甲状腺功能以及血清CD3+、CD4+、钙的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年7月—2022年10月上海市浦东新区中医医院门诊及住院收治的分化型甲状腺癌术后患者73例,按照随机编号分为优甲乐组(37例)和益气补肾方组(36例)。其中,优甲乐组男15例、女22例;平均年龄(45.21±6.21)岁。益气补肾方组男13例、女23例;平均年龄(43.13±5.37)岁。2组患者均全程参与治疗,无脱落现象。2组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。

1.2 诊断标准西医诊断标准:甲状腺癌术后病理为:分化型甲状腺癌[4]。中医证候诊断标准:临床辨证为:气阴两虚证。主症:神疲乏力,少气懒言,五心烦热,面部潮红,口干,自汗盗汗;次症:胸闷心慌,肢体麻木,关节疼痛,便秘,失眠;舌脉:舌红苔薄,脉细数。符合3个主症,3个次症标准,参考舌苔脉象,辨证诊断为气阴两虚证[5]。

1.3 纳入标准①符合分化型甲状腺癌的诊断标准,中医证候分型属气阴两虚的患者;②分化型甲状腺癌患者手术后,年龄在18～70周岁;③生存时间>3个月;④签署知情同意书。

1.4 排除标准①患者目前正处于怀孕或者哺乳期中;②有精神病病史者;③合并其他并发症如有心脑血管疾病,肝肾功能不全或者血液病等需要同时服用药物治疗的患者;④治疗不配合的患者;⑤对于本研究方案中药物过敏者。

1.5 剔除与脱落标准①符合纳入标准的患者对本课题药物过敏,为剔除患者;②患者服用药物未按照规定剂量或者疗程坚持用药,或者在用药过程中发生不良事件未继续用药等,为脱落患者。

1.6 治疗方法对照组口服左甲状腺素钠片(优甲乐德国默克生物制药,批号:172266) 50～100 μg/次,每天1次。治疗8周后评定疗效。

治疗组在对照组治疗的基础上联合益气补肾方治疗,药味组成:黄芪30 g,太子参18 g,生地黄15 g,玄参9 g,枸橘梨15 g,山萸肉15 g,黄精15 g,女贞子15 g,旱莲草15 g,杜仲15 g,夏枯草15 g,山慈菇15 g,炙甘草6 g。大火煮开,小火煎煮20～30 min,共煎煮2次,取药汁400 ml,早晚饭后半小时服用1次,每次服约200 ml。

治疗8周后评定疗效。治疗期间不可服用其他中药制剂,治疗前1周内没有服用中药制剂,或进行1周的洗脱期。

1.7 观察指标及疗效判定标准

1.7.1 疗效及证候评分参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5],自制甲状腺癌术后中医症状评分量表,包括:神疲乏力、少气懒言、五心烦热、面部潮红、口干、自汗、盗汗、胸闷心慌、肢体麻木、便秘、失眠。将证候积分按0、1、2、3分4类,分别表示无、轻度、中度、重度。进行治疗前后的对比,以评分进行判断,分值越高,症状越重。临床痊愈:临床症状、体征消失或基本消失,中医症状积分减少≥95%;显效:临床症状、体征明显改善,中医症状积分减少≥70%;有效:临床症状、体征均有好转,中医症状积分减少≥30%;无效:临床症状、体征均无好转,甚至加重,中医症状积分减少不足30%。其中,中医症状积分减少=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%;总有效率=(有效例数+显效例数+痊愈例数/总例数×100%。

1.7.2 生活质量改善情况按KPS评分,进行治疗前后评分的对比。采用KPS评分评价患者的功能状态,总分值为100分,分值越高,功能状态越好,根据治疗后KPS评分判断生活质量的改善情况。

1.7.3 甲状腺功能采用放射免疫分析法检测,观察2组患者治疗前后甲状腺功能各项指标的变化。

1.7.4 免疫功能观察2组患者治疗前后的血清CD3+、CD4+T淋巴细胞改善情况。

1.7.5 血钙水平2组患者治疗前后血清Ca水平的变化。

2 结果

2.1 2组患者治疗后疗效比较优甲乐组有效率低于益气补肾方组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后中医证候疗效比较 (例,%)

2.3 2组患者治疗前后中医证候评分比较治疗后,2组的中医症状评分均降低(P<0.05),且益气补肾方组的评分低于优甲乐组(P<0.05)。说明益气补肾方组患者的神疲乏力、少气懒言、五心烦热、面部潮红、口干症状改善程度优于优甲乐组。见表2。

表2 2组患者治疗前后中医证候评分比较 (分,

表3 2组患者治疗前后KPS评分比较 (分,

2.4 2组患者治疗前后卡氏评分比较治疗后,2组的卡氏评分均升高(P<0.05),且益气补肾方组的评分高于优甲乐组(P<0.05)。说明治疗后2组患者的卡氏评分达到能进行正常活动的范围,仅存在轻微症状和体征,且益气补肾方组的改善效果更显著。

2.5 2组患者治疗前后甲状腺功能指标比较治疗后,益气补肾方组在改善甲状腺功能方面与治疗前比较,各项指标的差异无统计学意义(P>0.05)。益气补肾方与优甲乐组对比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后甲状腺功能指标比较 (例,

2.6 2组患者治疗前后血钙水平比较治疗后,益气补肾方组血清钙有所上升,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后血钙比较

2.7 2组患者治疗前后免疫功能比较治疗后,益气补肾方组的血清CD3+、CD4+T淋巴细胞水平较治疗前提高(P<0.05),且益气补肾方组的血清CD3+、CD4+T淋巴细胞水平方高于优甲乐组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者治疗前后免疫功能比较

3 讨论

目前最新进展显示,西医针对多数分化型甲状腺癌(DTC)治疗选择手术模式。根据病理类型和有无淋巴转移判断低危型和高危型。低危DTC患者目前占大多数患者,其中甲状腺癌死亡风险为小于1%,大多数复发可以治愈。相比之下,高危DTC患者占所有患者的5%～10%。大多数甲状腺癌相关死亡发生在这组患者中,并且复发频繁。与低风险DTC患者相比,高危DTC患者需要更积极的治疗和随访。手术会引起诸多并发症,而且是医疗成本较高,有部分患者不良反应较大,仍需寻找更加优良的治疗措施[6]。甲状腺癌患者经过手术虽去除了有形之邪,但在手术过程中患者气、血、津液受损,加之甲状腺癌病程较久,患者长期体质虚弱,术后患者抵抗力下降[7]。气虚则血液推动无力,机体呈现气阴两虚、津血不足或阴阳虚衰的状态,在此基础上易形成气滞、痰凝、瘀毒内结的虚实夹杂之证,滞而易成结,因此,术后患者除了处于一种正气虚损的状态外,亦可见甲状腺结节复发[8]。手术除了对机体会带来创伤性损伤,还可以降低机体的免疫功能。当机体免疫功能减退时T淋巴细胞水平处于异常状态[9]。在分化型甲状腺癌患者中,由于机体的免疫细胞差异,导致不同的治疗结果。

中医学并无甲状腺癌的病名记录,但相关阐述可见于中医古籍“瘿病”“石瘿”及“肉瘿”等相关内容。瘿病见于《说文解字》载:“瘿,颈瘤也”;《外台秘要》记:“瘿病喜当颈下,当中央不偏两边也”;肉瘿见于《急救广生集》记:“瘿者,连肉而生,根大而身亦大”;石瘿见于《三因极一病证方论》记:“坚硬不可移者名曰石瘿”。分化型甲状腺癌属于中医学“石瘿”范畴。分化型甲状腺癌发病主要与饮食及情志相关。古文早有记载,瘿病的发生有明显的地域差异,这主要是由于各地的饮食所致。现代研究表明,碘摄入过多,维生素D摄入不足,会增加分化型甲状腺癌的发病风险。情志因素与石瘿发病的密切相关,情志内伤,气机紊乱,影响气血运行、脏腑功能,病理产物堆积,气滞、血瘀、痰凝胶结于颈前,发为石瘿[10]。故在正气亏虚、情志损伤、脏腑功能失调的基础上,各种病理产物积聚产生的癌毒是导致甲状腺癌的关键[11]。甲状腺癌早期邪盛正虚,癌毒蕴结,气机运行不畅,又与痰瘀互搏形成肿块,以痰瘀互结为主;中期脏腑功能进一步受损,病理产物积聚,且生内火与瘀滞相搏胶结,以瘀热伤阴为主;晚期癌毒伤正,气血生化乏源,且放疗属火毒,可灼伤津液,左旋甲状腺素片(优甲乐) “性温”,耗气伤阴,故出现气阴两虚、脾肾阳虚等证型[12]。中医辨证施治,分化型甲状腺癌辨证主要是气阴两虚、脾肾两虚、肝郁气滞、痰血瘀阻型。气阴两虚是分化型甲状腺术后最常见的中医证型[13],因此采用益气养阴、清热散结法治疗术后分化型甲状腺癌具有广阔的应用前景。

益气补肾方是上海市浦东新区名中医胡宗德教授多年的临床经验方,治疗气阴两虚型分化型甲状腺癌术后有良好的临床疗效。全方由黄芪、太子参、生地黄、玄参、枸橘梨、山萸肉、黄精、女贞子、旱莲草、杜仲、夏枯草、山慈菇、炙甘草组成。研究表明女贞子,临床上主要用于肝肾不足引起的视物不清、须发早白、腰膝酸软,主要作用滋补肝肾之阴;当不同淋巴细胞亚群的数量和功能发生异常时,就可导致机体免疫紊乱并发生一系列的病理变化。药理研究表明,玄参可以改善因甲状腺激素引起的阴虚症状,其中环烯醚萜和苯丙烷类糖苷是玄参的2种主要化学成分,2种化学活性可协同作用,通过调节小鼠的能量代谢、免疫力和氧化应激等发挥“滋阴”作用[14]。而玄参中的苯丙素苷类化合物具有抗肿瘤活性,可逐渐恢复阴虚小鼠的免疫功能[15]。

结果提示,治疗后患者神疲乏力、少气懒言、五心烦热、面部潮红、口干等中医证候较前明显改善,KPS评分较前明显升高,CD3+、CD4+较治疗前明显上升,提示患者服用益气补肾方后免疫力明显提高。血清FT3较治疗前上升,TSH较治疗前下降,血钙较治疗前上升,差异无统计学意义可能与样本量较少以及中药疗程较短有关系,后续将开展大样本量临床试验进一步研究。

综上所述,益气补肾方联合优甲乐可以改善患者神疲乏力、气短懒言、五心烦热、口干等中医证候,提高患者的抗病能力,具有一定的临床价值。