专利复方中药治疗焦虑症数据挖掘

李相国 李亚利 李秋娟 黄德斌

焦虑症(Anxiety disorder,AD)又称焦虑性神经障碍,是现代社会中较为常见的一种精神心理疾病,主要临床症状包括广泛性焦虑症(慢性焦虑症)和发作性惊恐状态(急性焦虑症),同时常伴有睡眠障碍和植物神经紊乱等表现[1]。一项爱尔兰的研究表明,其国内焦虑症的患病率约为18.2%,发病率约为0.9%,青年女性多见[2]。近年来焦虑症的发病率逐年增高,严重者影响患者的生存质量及生命安全。焦虑症在中医典籍中未见明确记载,根据其临床特征可归属于中医的“郁证、百合病”等[3]。长期的中医药实践表明,中医药治疗焦虑症有较好疗效。获得国家专利的中药复方多为临床效果确切,并具有创新性的方药,是现代药品研发、新药上市的重要渠道。但对于获得国家专利的复方中药治疗焦虑症的数据挖掘研究报道较少。本研究拟通过挖掘国家专利数据库的复方中药治疗焦虑症的用药规律,为指导临床用药及新方研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源登录中国专利公布公告网站(http://epub.cnipa.gov.cn/),在“高级查询”界面中勾选“发明公布”与“发明授权”,在文本栏的名称处分别以“焦虑”“郁证”及“惊恐”进行检索。检索日期从建库至 2023 年3月31日。

1.2 纳入与排除标准纳入国家专利数据库中治疗焦虑症的全部中药复方专利。排除合并其他疾病的专利和非医疗类专利。

1.3 数据规范及录入以2020年版《中华人民共和国药典》[4]的中药名为参照,对收集到的中药名进行规范。如“白芨”规范为“白及”,“石菖莆”规范为“石菖蒲”等。将数据录入中医传承辅助平台(V 2.5)软件,2人核对结果,保证数据的准确性。

1.4 数据分析与网络构建本研究运用中医传承辅助平台(V 2.5)进行,通过软件分析得出中药复方专利的药物性味、归经、药物频次、配伍规律、核心组合及潜在的新处方。并根据所得数据构建药物关联的复杂网络及潜在新处方网络。

2 结果

2.1 药物的四气五味及归经频次统计本研究纳入132项专利处方,涉及药物425味。药性以温、寒、平为主。药味以甘、苦、辛为主。药物归经频次依次为肝、心、脾、肺等。见表1。

表1 中药治疗焦虑症的药物四气五味及归经频次统计

2.2 药物频次本研究共纳入425味药物,其中有12 味中药使用频次≥ 21 次,高频药物依次为酸枣仁(51 次,38.64%)、柴胡(42 次,31.82%)、甘草(34次,25.76%)、茯苓(34次,25.76%)等。见表2。

表2 中药治疗焦虑症的药物频次统计

2.3 基于关联规则的药物配伍规律将支持度和置信度分别设置为10和0.6,获得药对50组,药物22味。选择“关联规则分析”,共得到12组药物。见表3。常用药物关联规则复杂网络见图1。

图1 中药治疗焦虑症的关联规则复杂网络图

表3 中药治疗焦虑症的关联规则

2.4 基于熵方法的药物核心组合及新方提取本研究将相关度设定为6,惩罚度设定为2,得出的结果与临床实践较为相近。通过复杂系统熵聚类算法分析,获得2种不同的核心组合各4组。通过无监督的熵层次聚类算法,提取出4个潜在新方。见表4,图2。

图2 中药治疗焦虑症的潜在新方组合网络图

表4 中药治疗焦虑症的核心药物组合和潜在新方组合

3 讨论

本研究通过筛选共纳入治疗焦虑症的中药复方专利132项,涉及425味药物。从药物频次分析出的性味及归经来看,其药性以温、寒、平性最多。药味以甘、苦、辛味为主。可见中医学认为焦虑症的病机错综复杂,可存在寒热错杂、虚实夹杂等症。其治疗焦虑症的药物入肝经的最多,肝与人的情志关系较为密切,如肝失条达,疏泄不及,则可见焦虑、抑郁、健忘、失眠等。正如《古今医统》曰:“郁为木性不舒,遂成郁结,既郁之久,变证多端”。其次为心、脾、肺经等,可见中医学认为焦虑症的发生与五神功能失调有关,尤以肝、心二脏联系密切。

通过中药频次分析结果显示,纳入使用频次≥21次的药物有12味,其排名前4味的依次是酸枣仁、柴胡、甘草、茯苓。酸枣仁宁心安神、养心益肝,为养心安神之要药。现代药理学研究证明,酸枣仁具有镇静催眠、抗焦虑、抗抑郁和改善学习记忆等广泛的药理作用[5,6]。据《神农本草经》记载,柴胡具有疏肝解郁、解表退热、升举阳气的功效,为疏肝之要药。研究表明,柴胡皂苷a可通过调节Notch信号通路发挥改善肝郁脾虚型大鼠的焦虑症状[7]。现代药理学研究表明,柴胡具有促进新陈代谢,加强免疫力等功效,可调控T细胞介导的免疫反应,调控机体5-HT、NE及DA水平平衡,起到抗焦虑的作用[8]。《日华子本草》中记载甘草能安魂定魄、补五劳七伤,可治疗一切虚损、惊悸、烦闷、健忘等病症[9]。研究表明,甘草苷具有调节脑内单胺类神经递质、抑制脂质过氧化、抗炎作用,甘草中甘草总黄酮具有抗焦虑作用[10]。茯苓味甘淡性平而无寒热,甘能缓能和,淡可通利,对于脾气亏虚,心气不足表现为心悸、失眠、气短等症状的焦虑症患者临床较为多用。有研究表明,茯苓具有抗焦虑作用,作用机制与增强GAD、GS活性,抑制GABA-T活性,从而保持GABA与GLU含量的动态平衡有关[11]。纵观其余高频药物,或用当归、川芎、丹参活血化瘀。或用栀子、郁金清热宁心。或用远志、石菖蒲祛痰益智。本研究表明,焦虑症的治疗多以疏肝、安神为基本法则,重视血瘀、痰凝、血热等病理变化。

通过关联规则发现,复方专利中置信度较高的对药有柏子仁-酸枣仁、香附-柴胡、熟地黄-酸枣仁等。角药为白术-茯苓-柴胡。这些组合功用多为养心安神、疏肝解郁,适用于焦虑症各种证型。如:“柏子仁-酸枣仁”组合养心安神,适用于心脉失养型焦虑症;“香附-柴胡”组合行气解郁,适用于肝郁气滞型焦虑症;“白术-茯苓-柴胡”组合可疏肝健脾,为脾虚肝郁可用于脾虚肝郁型焦虑症。

通过聚类分析,得出了核心药物组合有:“党参-陈皮-海螵蛸”“黄芪-当归-远志”“白术-茯苓-西洋参”“黄芩-磁石-柴胡”等。可以看出部分核心组合中已将党参、白术、黄芪、当归作为基础药,同时加陈皮健脾理气或柴胡疏肝解郁。本研究获得4个潜在药物新方:①党参-陈皮-海螵蛸-黄芪-当归-远志,②白术-茯苓-西洋参-黄芩-磁石-柴胡,③天麻-枸杞子-鹿茸-石决明-枸橘,④牡丹皮-山萸肉-山药-干姜-仙茅。新方组合①相似于归脾汤加减,归脾汤主治心脾气血两虚证,在现代临床应用中则主要用于治疗健忘症、焦虑、抑郁和失眠等具有心脾气血两虚表现的疾病[12,13]。新方组合②类似小柴胡汤、柴胡加龙骨牡蛎汤化裁而来。焦虑症作为情志障碍类疾病,与肝胆的功能失调联系密切。小柴胡汤和解少阳,解少阳之邪热。柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》,用于治疗少阳郁热,扰乱心神。两方历来就是治疗少阳郁热所致焦虑症的良方,现代临床应用多获良效[14]。新方组合③中天麻具有熄风止痉、清热平肝等功效,石决明有平肝潜阳的功效。研究发现,大鼠口服100、200 mg/kg天麻素14 d, 可以改善焦虑样行为,降低IL-1β、IL-6水平、下调iNOS表达、减少p38 MAPK磷酸化[15]。新方组合④类似于六味地黄丸加减,可用于肝肾不足引起的焦虑症。现代研究表明,六味地黄丸对老年肝肾阴虚证患者可减轻焦虑、抑郁程度,还可通过调节神经递质而起到改善睡眠的作用[16]。

综上所述,本研究通过对国家专利数据库中治疗焦虑症的中药复方进行数据挖掘,发现了其用药和组方规律进行了探讨,其宁心安神、疏肝解郁是治疗焦虑症的基本思路。其得到的核心药物组合和潜在新方可为指导临床用药及新方研发提供参考。