参芪地黄汤联合达格列净治疗糖尿病肾病40例*

宋 丹 董 瑛

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)是微血管疾病,以肾小球滤过率进行性降低、持久性蛋白尿及血压升高症状为特点,是目前导致终末期肾病的最重要原因[1]。1型糖尿病通常在5年后出现DN,而2型糖尿病患者则往往提早出现,甚至刚确诊时就伴有DN。DN患者尿液中白蛋白升高,由于疾病的变化,可能导致严重的肾功能病变,甚至可能导致终末期肾脏病[2,3]。目前,西医治疗DN大多采取药物疗法,但还是无法有效地遏制疾病的进一步恶化,晚期肾脏病的危害也更加严重[4,5]。中医学对DN的治疗历史较为久远,根据DN特点将其归结为“水肿、消渴”等范畴,指出此病的发生与患者身体虚弱、发病较久、耗气伤阴、五脏损伤等关系密切;加之身体受到痰、热、瘀、郁等因素的影响,疾病初期为气阴两虚,随着时间推移,疾病持续恶化,最终发展至肝肾阴虚。损伤脾肾机能,造成晚期肾阳虚弱,浊气内停,五脏皆虚[6,7]。DN患者多见气阴两虚型,所以临床治疗的基础是益气养阴,兼活血化利水。前期研究发现,参芪地黄汤加减对糖尿病大鼠肾功能有改善[8]。故本研究在此基础上,采用参芪地黄汤加减与达格列净联合使用的治疗方法,进一步研究早期DN的临床作用,以期降低DN患者蛋白尿,更好地控制病情。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年1月—2022年12月贵州中医药大学第二附属医院预防保健科管理的80例DN患者,随机分成治疗组和对照组,各40例。治疗组中男28例,女12例;年龄52～71岁,平均(61.67±9.65)岁;病程4～9年,平均(6.83±2.68)年。对照组中男25例,女15例;年龄53～71岁,平均(62.07±9.06)岁;病程4～8年,平均(6.31±2.14)年。2组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准西医按照《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[9]中糖尿病诊断标准,具有以下特征:多饮、多食、多尿及体质量下降,空腹血糖(FBG)≥7 mmol/L和(或)随机血糖≥11.1 mmol/L。或无明显症状,但血糖仍高于一般指标。根据国际DN诊断标准,依据《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[10]中有关规定,并按照Mogensen DN分期准则,确诊为Ⅲ～Ⅳ期。Ⅲ期:尿白蛋白排泄率(UAE)在20～200 μg/min(或～300 mg/24 h)以下,并伴有持续性少量白蛋白尿,经病理检验后出现了肾小球体积基底膜的增厚,以及系膜层逐渐增宽。Ⅳ期:UAE≥200 μg/min,糖尿病临床(显性)阶段,常发生为进展性显性白蛋白尿,小部分也可发展为肾病综合征,经病理检查肾小球病变显著变化,如肾小球体积硬化,灶型肾小管萎缩和间质纤维化。中医根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11],结合临床治疗慢性肾炎、糖尿病基本原则,应符合湿热证诊断标准。主症:身体疲劳乏力、口干嗜饮、食少纳呆、腰膝酸软;次症:四肢麻痹、颜面部浮肿、头身困重、脘腹胀满;舌脉:脉滑数,舌质暗红、苔黄腻。

1.3 纳入标准符合上述中西医诊断标准;年龄45～73周岁;病程4～10年;意识清晰,依从度良好;已签署知情同意书。

1.4 排除标准①临床数据不足;②合并有血液病和免疫性疾病;③糖尿病合并妊娠,有相关放射性药品应用史;④并发急性肾盂肾炎、泌尿系统结石、急性高血压终末期肾病及其他肾脏病。

1.5 方法

1.5.1 治疗方法对照组使用达格列净(AstraZeneca Pharmaceuticals LP,国药准字 HJ20170119,批号:2208103,规格:10 mg)治疗,在开始时服用每次5 mg,每日1次,1周后扩增至每次10 mg,每日1次。联合降压、降糖、控制体脂代谢,少钠盐、优质蛋白及糖尿病的饮食管理。蛋白质摄入量为0.6 g/(kg·d)。

治疗组在对照组基础上,采用参芪地黄汤加减,方剂组成:黄芪30 g,党参30 g,丹参30 g,金樱子20 g,芡实20 g,云茯苓20 g,怀牛膝15 g,淮山药12 g,生地黄12 g,当归12 g,泽泻12 g,山萸肉12 g,牡丹皮10 g。用水600 ml煎至200 ml,早晚温服。2组均连续治疗约8周。

1.5.2 观察指标①2组患者治疗前后血糖相关指标:空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c);②2组患者治疗前后尿白蛋白/肌酐比值(UACR)、尿微量白蛋白(mAlb)水平;③临床疗效;④主要安全性指标:血常规、肝肾功能及可能存在的其他严重不良反应。

1.5.3 疗效判定方法按照《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》[12],对患者的治疗结果进行评估。

2 结果

2.1 血糖相关指标2组患者FBG、2 h PG和HbA1c水平都较治疗前减少(P<0.05),且治疗组的改善效果优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者血糖相关指标比较 (例,

2.2 UACR mAlb2组患者UACR、mAlb水平较治疗前均有下降(P<0.05);治疗组较对照组改善明显(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者 UACR mAlb 比较 (例,

2.3 临床疗效治疗8周后,对照组总有效率为72.5%(29/40),治疗组总有效率为82.5%(33/40),差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者临床疗效比较 (例,%)

2.4 安全性评价所有患者都未发生其他肝肾功能损害或血常规检测结果异常的情形。

3 讨论

DN严重危害着人体健康,虽然全球每年DN的发病人群越来越多,但因为DN发病机制复杂,各通路及信号较多,使得治疗DN的药物研发面临着巨大挑战。DN的治疗始终是全球范围内急需突破的难题。氧化应激、炎症和自噬是导致DN发作和病情恶化的主要因素,经过对这3种主要发病机制的归纳总结,不难发现,上述机制并不是彼此独立的,而是通过某种特殊的因子,在错综复杂的信号网络中相互影响和相互促进,最终导致DN的进行性发展。

高血糖患者在胰岛素抵抗、胰岛β细胞产生功能或减少时,也可产生明显的高血糖现象[13]。如未进行的干预处理,病情可能发展为DN,但早期DN是微血管慢性疾病,如及时进行适当治疗,临床疗效较好。由于早期患者的临床表现比较隐蔽,在发生少尿或水肿等症状时,往往预示着病变已经步入中晚期阶段,并出现了不可逆的损害。早期DN的发生原因较复杂,单纯依靠临床症状无法对其病情进行准确判断。早期DN患者的血液黏度较高,会在一定程度上损伤肾脏功能,出现尿蛋白水平升高,凝血功能障碍。治疗原则为改善肾小球的微循环病变情况及肾血流动力方面改善,并减少尿蛋白量。2017年进入中国降糖药市场的“达格列净”,与之前的降糖药相比,降糖作用更强,使用也更方便,既通过排尿的方式来降低体内血糖,这无疑让患者的用药服从度更高,同时也能降低对糖尿病患者的心、肾损害,因此也获得了一众好评[14]。达格列净不像二甲双胍类药物和格列奈类降糖药物那样容易发生骨骼发育不全、胃肠道不适、神经紊乱等一系列不良反应。但其在早期DN治疗中,整体效果不佳,不利于患者尽快康复。

近年来,中医药在治疗DN领域已经有着较多的方法,包括单味中药及其提取物、辨证论治、经方和中成药等治疗DN均取得了较好的效果[15]。多项研究说明参芪地黄汤能有效减缓肾衰竭速度,从而缓解疾病症状,临床使用安全可靠[16-18]。早在晋代巢元方的《诸病源候论》中指出:“消渴,其久病变,或发痈疽,或成水疾”,《杂病源流犀烛·三消源流》记载:“有消渴后身肿者”,《圣济总录》云:“消渴病久,肾气受伤,肾主水,肾气虚衰气化失常,开阖不利,水流聚于体内而出现水肿”。此病可归属于消渴继发水肿、胀满、尿浊,“久病入络”,肾为络脉所汇集之处,故DN在本质上是由于消渴病久治疗不愈,耗伤气阴,从而化热,与瘀血结脉中,引发癥瘕。为此,在DN早期,可以采取中药方进行防治;中医讲久病及肾,久病及虚,久病必瘀,久病入络,所以在这种情况下中医药的好处也就凸显了。故临床治疗要以补气血、养阴虚、活血为主要原则。

参芪地黄汤加减中,生地黄、怀山药等,均有养阴并益肝血、补脾阴、泄肾浊的作用;牡丹皮、泽泻和云茯苓有淡渗利湿的作用;党参、黄芪能健脾益气、升津止渴;川芎、丹参、当归等,均可活血散瘀;而芡实、金樱子等则可抑制尿蛋白的产生,从而拦截式固源。诸药合运时,标本兼顾、主次分明,有固肝滋阴、健脾益气、活血利水的功效。

故本研究使用参芪地黄汤加减联合达格列净的中西药结合的治疗方法,对DN患者的尿白蛋白/肌酐比值(UACR)、尿微量白蛋白(mAlb)均有明显降低作用,临床疗效显著,并可推迟延缓病情进展,从而提高生活质量,为DN的治疗提供依据。