基于文献挖掘克罗恩病用药规律*

方萍萍 卢艺丹 敖俪元 骆云丰△

炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)是一种免疫相关性消化系统疾病,包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。IBD的全球患病率达总人口的0.3%[1],中国IBD的年发病率可达1.74/10万人[1]。国内最新共识[2]明确指出CD的治疗包括氨基水杨酸制剂、激素、免疫抑制剂等。针对IBD的中医药治疗,目前仅有UC中医诊治指南[3],尚未见有中医药治疗CD的权威文献,但是不少中医临床学者已有相关探索并总结出有效的方药经验。本研究探索CD的中药用药规律,以期为中医药治疗CD提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源通过中国知网、万方、维普、PubMed数据库,以“克罗恩病”“伏梁”“中医”“中医药”“临床疗效”等主题词,在全部文献范围内进行模糊检索,共检索出相关文献90篇,根据纳入与排除标准进行筛选。

1.2 资料筛选

1.2.1 纳入标准①符合《炎症性肠病诊断与治疗共识意见(2018,北京)》[2]中CD诊断;②治疗方法正确,且有中医辨证及中药参与的文献;③完整中药处方,且具有明确的药物组成的自拟方、经验方、时方等,临床证明中药治疗有效;④临床研究、经验总结等类型的文献。

1.2.2 排除标准①文献属于中药外治法类;②未详细叙述处方内容。

1.2.3 筛选结果经过上述纳入标准及排除标准共得到符合的文献48篇,中药方49首。

1.3 数据资料规范化整理在Microsoft Excel 2016中统计录入已筛选的48篇文献,参考《中药学》[4],对药物名称进行规范化统一处理,如将“生/炙黄芪”“生/炙甘草”“炒薏苡仁”等统一为“黄芪”“甘草”“薏苡仁”等,且根据教材对药物进行功效归类。需特别说明的是:化痰止咳平喘药如桔梗、半夏、白附子等有解毒透脓、化痰散结之功,故以化痰散结药纳入统计;槟榔虽属杀虫药,但具有调气化湿之功,可治疗里急后重、肛门坠胀等大肠湿浊证,归属于其他类;药性按寒、凉、平、温、热5类统计;药味按酸、苦、淡、甘、辛、咸、涩7类统计;归经按脾、胃、肺、肝、心、肾、大肠、胆、三焦、小肠、膀胱11类统计。

1.4 统计学方法应用Microsoft Excel 2016录入收录数据,统计药物出现的频次及其四气、五味、归经和功效;在Excel中对药物按照出现频次进行降序排序,并作数据转换矩阵处理后,导入SPSS Modeler 18.0进行关联规则分析。

2 结果

2.1 药物使用频次统计共纳入方剂49首,109味中药,应用总频次为447次。考虑甘草作为方剂成员多为使药,有调和诸药的作用,故排序时剔除甘草。经统计后应用频次前4位的中药分别为白术、茯苓、白芍、党参,频次≥11次的中药有9味。见表1。

表1 应用频次≥11次的药物

2.2 中药类别分布49首方剂中,共纳入109味中药,考虑部分用药仅出现一次,予以剔除,最终共纳入中药72味,总频次为410次。在72味中药中分别按频次和个数分析其在药物功效分类的分布情况,根据药物的功效可以分为12类,按照比例从高到低分别为补虚药、清热药、利水渗湿药、理气药、解表药、活血化瘀药、止血药、收涩药、温里药、化湿药、化痰散结药、其他类,共12类。其中,中药选用频数百分比=中药选用频数÷410×100% ;用药味数百分比=中药选用味数÷72×100%。CD使用的药物类别以补虚药为主。见表2。

表2 CD用药类别分布情况

2.3 药性分布中药有寒热、温凉、平和之别,药性与药效密切相关,经过统计发现,应用于治疗CD中药药性主要以温(37.80%)为多,依次为平(29.27%)、寒(23.41%)、热(5.12%)、凉(3.41%)。见表3。

表3 CD用药药性频次情况

2.4 药味分布CD药物使用中,甘味(32.01%)为多,依次为苦(28.76%)、辛(23.45%)、酸(6.05%)、淡(5.31%)、涩(4.13%)、咸(0.29%)。见表4。

表4 CD用药药味分布情况

2.5 药物归经分布CD治疗中多以脾居多(26.52%),依次为肺(15.90%)、胃(14.99%)、心(12.03%)、肝(11.61%)、肾(7.50%)、大肠(5.19%)、胆(3.62%)、三焦(1.24%)、膀胱(1.74%)、小肠(0.66%)。见表5。

表5 CD药物归经情况

2.6 基于关联规则的组方规律分析将49首方剂中出现次数≥5次的27味药物,通过SPSS Modeler 18.0统计软件进行关联药对挖掘。第一步利用SPSS Modeler 18.0软件建立药物网络图。在药物共同出现次数统计方面设置链接分界参数为(10,25)。经过统计得到,中链接数频数有6对,分别是白术-茯苓等。见图1。

图1 常用药物关联规则分析网络图

第二步利用SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori算法对药物进行进一步关联挖掘,设置共同参数为关联性最小支持度10%,置信度80%,最大前项数3,提升度≥1。在统计结果的分析中,由于关联规则分析中置信度大于80%的较多,因此选取支持度大于10%并以支持度降序为原则,获得多组两药、三药、四药的结果;结合统计结果发现全部药物组合的提升度都大于1,说明这些药物组合差异有统计学意义。2种药物关联规则中支持度位于前列的药对是白术-茯苓。见表6;3种药物关联规则分析见表7;4种药物关联规则分析见表8。

表6 中药2项关联规则分析

表7 中药3项关联规则分析

表8 中药4项关联规则分析

3 讨论

CD在中医学中未有病名,近年因其发病率提高才为国内医学熟知。中医学多采用症状命名法,但是CD属于自身免疫性疾病,呈现反复发作、并发症多的特点,笔者认为并不适宜用症状命名去概括其整个疾病过程。而古籍所载“伏梁”与CD的病位、病机、临床症状基本契中。《素问》曾记述伏梁由于宿受风寒,邪气充溢大肠而留于脐下之肓膜,出现绕脐而痛的特点;CD病位在小肠,可累及全消化道,与临床常见绕脐而痛的特征表现相一致。另《素问·腹中论》又记述:“病有少腹盛……病名伏梁……裹大脓血,居肠胃之外”,揭示了病变过程可有脓肿样改变。因此,中医学伏梁一病从病位、临床表现以及并发症等方面均与现今CD有一定一致性,CD以伏梁论治有据可循。《诸病源候论》曰:“伏梁者,宿食不消成癖,腹中如杯如盘”,认为其成因源于宿食停滞所致,另《儒门事亲》云:“伏梁,火之郁也,其证有二:一为气郁,一为血郁”,认为气血瘀滞为基本病机因素;《素问悬解》记载:“缘肝木贼脾土,中气痞塞,心火莫降,故成伏梁积聚”,提出肝木乘土的疾病机制。不难看出,经典著作中对于伏梁的病因病机看法多以实证为主。

3.1 药物选用频次分析本调查结果显示CD最常用药物前4位依次为白术、茯苓、白芍、党参。从药物单药作用看,白术苦甘而温,补脾燥湿以治土虚,茯苓健脾为中心,上可宁心,下可利水,白芍有“主治邪气腹痛”之效,《本草正义》记载:“党参力能补脾养胃,润肺生津,健运中气”,以上合用共奏健脾益气之功。赵雪莲等[5]发现白术能提高免疫,具有抗肿瘤之功;俞忠明等[6]发现白术对脾虚模型大鼠的肠道功能具有积极作用。现代药理研究表明,党参中的活性成分具有调节机体免疫力、保护胃肠道黏膜、抗溃疡抑菌、抗癌等作用[7,8]。综上,以上药物具有抗炎、提高免疫力、抗肿瘤等作用,这与CD的发病机制及病理生理表现相符,在单药的现代药理学方面证明其有效性。

3.2 药物性味 归经分析药味中前3位为甘、苦、辛味,甘入脾、苦入心、辛入肺,结合五脏与五味之间的关系,考虑此病病机与脾、心、肺有关;药物归经前5位为脾经、肺经、胃经、心经、肝经,这与五味结果大致相符,其中脾、胃经药物居多,因此笔者认为此病病位以脾为主,涉及多脏腑。脾主一身内外之肌肉,而肠腑外包肌肉,故肠道肌肉亦受脾脏调控;且肠道吸收营养功能,有赖于肠道肌肉的机能,肌肉的健硕,全赖脾气、脾阳的充盛、濡养、温煦。若脾气受损,中焦生化失常,肠道肌肉失其充养,导致脾不生肌、甚至出现疮疡日久不愈,这与CD所表现的临床症状一致。且现代医学认为CD主要病位在小肠段,而小肠段主吸收营养,其功能与中医“脾主运化水谷精微”的生理功能及“脾虚不运”的病理状态十分类似,本研究结果发现CD主要病位在脾,与中医、西医均符合。综前所述,结合CD病程的反复性及迁延难愈、体质量减轻、营养不良等特点,推测目前学者普遍认为CD属于本虚标实且尤以脾虚为主,根据疾病的活动与缓解、病情的轻重不同常波及其余脏腑及诸多病理因素。其次,中医学的脏腑相合理论认为,相表里的脏与腑之间,即肺合大肠、心合小肠,在生理状态下相互协调、相互制约,在病理状态下相互影响、相互传变。CD病变在肠,这与药味及归经相符,故而考虑CD的治疗不仅在脾、胃、肠,也应注重互为表里脏腑的协调运作。

3.3 药物关联规则分析传统中医药所谓“七情和合”可使药物之间的有效组合发挥“1+1>2”之效,即所谓两味“药对”、三味“药角”等,通过关联规则分析的结果可挖掘相对有效药物组合。

两味药的组合搭配以白术-茯苓为主,白术补脾燥湿,茯苓健脾、利水渗湿,二药合用助长健脾之功;三味药以白术-山药-茯苓为主,加山药补肾精以补脾,寓先天养后天;四药组合白术-山药-薏苡仁-茯苓是CD常用药物,是在三药组合基础上增加薏苡仁,一是增加处方利水渗湿之力,二是薏苡仁有解毒排脓之功。因此,从现阶段的文献分析来看,CD用药倾向于健脾补气。

4 结语

通过对CD中医药文献的调查与总结,统计药物的性味归经、功效发现,药物归经以脾脏为主、多脏腑相关,性味以甘、苦、辛,功效以补虚药物为最常用,因此推测目前学者多认为脾虚是CD的主要病机,治以益气健脾为主,可作为中药治疗CD的参考。但在文献检索过程中发现,现代医家对CD的中医认识尚不充分,相关的中医药研究相对较少,且CD临床区分活动期及缓解期,病情有轻重之分,其用药是否有所差异还需更多的深入研究。且本研究纳入文献的样本量过小缺少客观性,仍有待进一步古文献数据挖掘及临床实践验证。