低分子肝素钙联合来曲唑对多囊卵巢综合征不孕症患者血清性激素指标及预后妊娠率的影响

杨香丽 河南省周口市妇幼保健院(周口市儿童医院)妇产科 466000

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)属于内分泌类疾病,好发于育龄期女性,以促排卵障碍、高雄激素血症、卵巢多囊样改变等为主要临床特征,其中50%～70%患者为排卵性不孕,是引起不孕症的主要病因[1]。目前,PCOS不孕症临床治疗以解除或改善促排卵障碍为主要治疗手段。来曲唑是治疗PCOS不孕症的常用药物,可通过抑制雄激素转化改善排卵情况,但单一使用易出现胰岛素抵抗等并发症,未能达到理想治疗效果[2]。低分子肝素钙属于抗凝血Ⅲ依赖性凝血酶抑制剂,可通过抗凝作用抑制血栓形成,促进子宫内膜基质细胞分化,改善子宫内膜容受性,其不良反应小,被广泛应用于妇产科[3]。本文选取PCOS不孕症患者100例,旨在探究低分子肝素钙、来曲唑联合用药对PCOS不孕症患者的疗效及血清性激素指标、预后妊娠率的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2020年1月—2022年1月收治的PCOS不孕症患者100例作为观察对象, 以随机数字表法分为参照组和联合组,各50例。参照组年龄21～30岁,平均年龄(26.81±2.11)岁;不孕时间1～6年,平均不孕时间(3.51±1.12)年。联合组年龄21～33岁,平均年龄(26.72±2.81)岁,不孕时间1～5年,平均不孕时间(3.42±1.13)年。两组基本资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 (1)纳入标准[4]:子宫发育正常;不孕时间≥1年;年龄≥21岁;符合排卵功能障碍诊断标准者;患者或者家属签署知情同意书。(2)排除标准:配偶存在无精、少精症者;早发性卵巢功能不全;伴有输卵管堵塞、子宫内膜异位症等其他妇科疾病者;活动性出血;凝血功能障碍;近期接受过激素治疗者;对本研究选用药物过敏者。

1.3 方法 两组均接受饮食控制、运动管理。(1)参照组采用来曲唑(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20133109)促排卵治疗,月经第3天口服来曲唑片,2.5mg/次,2次/d,连用5d后停药,并于月经第11～12天应用B超观察卵泡直径和子宫内膜生长情况,当卵泡直径≥18mm时肌内注射重组人绒毛膜促性腺激素注射液(hGG,英国Merck Serono公司,批准文号:S20130091)250μg,并告知患者注射当日或次日同房,hGG注射2d后应用B超观察卵泡是否破裂。(2)联合组在此基础上给予低分子肝素钙(深圳赛保尔生物药业有限公司,国药准字H20060191)治疗,自月经第10天起,经腹部皮下注射4 100IU/次,连续注射3d。两组均连续治疗3个月经周期。

1.4 观察指标 (1)比较两组疗效。显效:治疗后,B超显示卵巢正常,经期、经量正常;有效:治疗后,B超显示卵巢有所减小,经期、经量明显改善;无效:患者经治疗后,未达到以上标准[5]。总有效率=1-无效率。(2)采集两组治疗前、治疗3个月经周期后,空腹外周静脉血3～5mL,离心操作10min,转速为3 000r/min,离心半径为13.5cm,取上清液,采用全自动化学发光免疫法(CLIA)测定血清性激素[黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)]水平。(3)采集两组治疗前、治疗4个月经周期后,空腹静脉血5mL,采用比色法测定血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量,采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定载脂蛋白B/载脂蛋白A1比值(ApoB/ApoA1)、晚期糖基化终产物(AGEs)水平。(4)月经周期第10 天,采用超声检测两组成熟卵泡数、排卵率。(5)治疗后,两组均进行6个月随访,比较两组妊娠率。

2 结果

2.1 两组疗效比较 联合组总有效率显著高于参照组,差异有统计学意义(χ2=4.336,P=0.037<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组治疗前后血清性激素水平比较 治疗后,两组血清LH、T水平低于治疗前,FSH、E2水平高于治疗前,其中联合组改善幅度更为明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清性激素水平比较

2.3 两组治疗前后血清MDA、SOD、ApoB/ApoA1、AGEs水平比较 与治疗前相比,两组治疗后ApoB/ApoA1、AGEs、MDA水平均下降,SOD水平均上升,其中联合组改善幅度更为明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清MDA、SOD、ApoB/ApoA1、AGEs水平比较

2.4 两组治疗前后排卵情况比较 与参照组相比,治疗后联合组成熟卵泡数、排卵率明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后排卵情况比较

2.5 两组妊娠率比较 随访半年,联合组失访2例,参照组失访3例。联合组妊娠率为68.75%(33/48),高于参照组46.81%(22/47),差异有统计学意义(χ2=4.690,P=0.030)。

3 讨论

PCOS不孕症是一种复杂的内分泌及代谢紊乱性疾病,主要特征表现为雄性激素过多、持续性的无排卵、稀疏排卵。目前,PCOS不孕症发病机制尚未明确,多认为与内分泌系统紊乱有关,患者若未接受有效治疗或盲目促进排卵,可能会加速卵巢衰老,导致终身不孕[6]。

PCOS不孕症临床多采用排卵、抗雄性激素等药物治疗,通过调节体内分泌水平,改善卵巢功能,促进排卵。来曲唑是一种促排卵药物,可有效降低体内雌性激素,对促进排卵、卵泡发育有积极作用。但单独使用促排卵、促孕效果不理想[7]。低分子肝素钙能有效抑制血栓形成、降低血流阻力、增加卵巢和子宫血流灌注、改善子宫内膜容受性,利于提高患者妊娠率[8]。本文结果显示,治疗后联合组总有效率高于参照组(P<0.05),提示低分子肝素钙、来曲唑联合用药可发挥协同作用,提高治疗效果。

有研究显示,PCOS不孕症患者卵巢内高浓度雄性激素可阻碍卵泡成熟引起卵泡闭锁,导致不排卵或稀发排卵,最终导致患者不孕[9-10]。本文结果显示,与治疗前相比,两组治疗后LH、T水平均下降,FSH、E2水平均上升,其中联合组改善幅度更为明显(P<0.05),提示联合用药能有效调节患者性激素水平,促进病情改善。原因在于高血清LH可促进卵泡膜细胞增生合成过量雄性激素,影响卵泡生长发育;低FSH、E2水平会影响卵泡成熟、排卵,导致不孕,而联合用药可有效调节患者激素水平,促进卵泡生长发育[11-12]。有研究显示,氧化应激损伤在排卵障碍、子宫内膜异位症等疾病病理机制中有重要作用,是PCOS不孕症发病的重要因素[13]。MDA是细胞膜脂质过氧化中间产物,具有生物毒性,经其修饰的蛋白可在机体中可产生自身免疫反应,对早期胚胎发育的卵母细胞有毒性作用,可引发排卵障碍。在病理情况下,PCOS不孕症患者MDA增高,则表示其体内存在氧化应激损伤。SOD是一种抗氧化酶,对维持抗氧化机制平衡有着重要作用。有研究显示,卵泡成熟与卵泡环境中抗氧化机制平衡有关[14]。若MDA增多,SOD减少,出现氧化与抗氧化失衡,会影响患者卵泡成熟及排卵,导致不孕。PCOS不孕症患者存在代谢异常(如血脂异常、胰岛素抵抗)、内分泌紊乱的风险。有研究显示,PCOS不孕症患者中有60.7%的患者合并有代谢综合征(Metabolic syndrome,MS),而ApoB/ApoA1比值是反映脂质紊乱、检测MS的有效指标。AGEs可调节炎性因子,引起卵巢排卵障碍。有研究显示,PCOS不孕症患者出现ApoB/ApoA1比值、AGEs水平异常,会引起卵巢排卵障碍,导致患者不排卵或者稀疏排卵,进而导致不孕[15]。本文结果显示,治疗后联合组血清MDA、ApoB/ApoA1、AGEs水平明显低于参照组,SOD水平、成熟卵泡数、排卵率、随访妊娠率均高于参照组(P<0.05),提示联合用药可有效调节血清MDA、ApoB/ApoA1、AGEs、SOD水平、提高成熟卵泡数、排卵率,促进病情转归。原因在于联合用药可有效促进排卵,改善卵细胞环境,进而改善成熟卵泡数。

综上所述,低分子肝素钙联合来曲唑用于PCOS不孕症患者,可有效调节患者性激素水平,改善成熟卵泡数,提高排卵率、妊娠率,治疗效果显著且安全性高。