降钙素原在HAP感染中的应用进展

陆 童 潘 蕾

1 西安医学院,陕西省西安市 710000; 2 空军军医大学第二附属医院

医院获得性肺炎(Hospital acquired pneumonia,HAP)[1]亦称医院内肺炎(Nosocomical pneumonia,NP)是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期,而于入院48h后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎[2]。

HAP治疗前首先要做病原学检查,然后根据药敏结果选择抗生素,但是在临床实践中,有时患者病情紧急危重,需要在病原学结果出来前,根据经验用药[3]。此时,一些即时出结果的炎性标志物就很有参考价值。降钙素原(Procalcitonin,PCT)是一类无激素活性的降钙素前肽物质[4],健康人外周血中含量约为(0.033±0.003)ng/mL[5],在机体全身炎症性反应时存在,但只在感染时升高。PCT作为机体发生细菌感染的生物标志物,早期诊断价值大,可提示疾病是否处于感染活跃期[6]。本文就PCT在HAP感染中的应用做一综述。

1 HAP的危险因素及病原体

HAP是医院最为常见的获得性感染,其风险多与患者自身情况有关,如近期抗生素的使用、慢性肺部疾病史、合并意识障碍以及医院的特定危险因素等,都会增加罹患HAP的风险[1]。有研究显示,年龄在60岁以上、无创通气时间的延长、呼吸机使用时间的延长及使用质子泵抑制剂等[7],均会使患者的自身免疫力下降,不能有效抵抗病原菌的侵袭,发生呼吸系统疾病的风险增加,亦为患HAP的易感因素。

2021年全国细菌耐药监测网CHINET数据显示,呼吸道标本中共分离出114 033株细菌,排名前五位的细菌是肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌, 排名前四位的细菌是HAP常见病原菌[8]。

在疾病早期选择抗生素是HAP治疗的关键,延迟治疗可能会造成病情加重,在获得病原学结果之前,PCT水平可作为早期区分是否为细菌感染,是革兰氏阴性菌还是阳性菌感染的参考指标,从而进行经验性治疗[9]。

2 PCT在HAP诊断中的应用

细菌是HAP的主要病原体,病原学检查和药敏结果对于指导HAP患者的治疗用药有着重要意义[10]。进行呼吸道标本涂片、细菌培养、检测病原体抗原、核酸、mNGS等可明确HAP病原[11]。常用影像学辅助检查(X线片、胸部CT)。而炎性标志物也是HAP诊断中的一个重要参考,在治疗时还可以判定疗效。

2.1 PCT在区分细菌感染非细菌感染中的应用 PCT是一种由116种氨基酸组成的蛋白质,其增高受很多因素影响,比如各种组织坏死因子-α(TNF-α)浓度的增加、脓毒症、细菌性肺炎等[12]。PCT浓度在慢性炎症性疾病中也可能有所增加[13]。细菌侵袭时,甲状腺C细胞裂解降钙素,从而提高血清PCT的水平;非细菌感染的机体内环境不会出现明显变化,甲状腺C细胞相关活性不会受到影响[14]。当严重细菌、真菌、寄生虫感染以及脓毒血症和多脏器功能衰竭时血浆中的PCT水平升高,而当自身免疫、过敏和病毒感染时PCT不会升高[15]。因此,PCT可作为细菌性感染和非细菌性感染的鉴别指标。

一项病例对照研究[16]选取了274例发热患者,细菌感染98例为观察组,细菌未感染178例为对照组,分析其血清PCT指标,观察组98例,PCT指标<0.5μg/L为44例(44.90%),0.5～2.0μg/L为22例(22.45%),2.1～10.0μg/L为12例(12.24%),>10.0μg/L为0例,阳性为34例(34.69%);对照组178例,PCT指标<0.5μg/L为102例(57.30%),0.5～2.0μg/L为29例(16.29%),2.1～10.0μg/L为8例(4.49%),>10.0μg/L为8例(4.49%),阳性为45例(25.28%)。该研究指出在重症细菌感染中,轻度感染组与重症感染组的PCT为0.5～10.0ng/mL,轻度感染组的PCT为0.5～2.0ng/mL,重症感染组的PCT为2.0～10ng/mL。PCT的阳性阈值≥0.5μg/L。血浆PCT稳定,室温下降约12%,4℃下降约6%。体内PCT的水平越高,表示患者病情越危重,动态监测PCT的水平可有效判断是否肺部感染及判断肺部感染的预后情况。

PCT检测并非一直精细、准确,当亚急性细菌性心内膜炎、支原体肺炎时,PCT在患者体内持续低水平存在,检测可出现假阳性的结果,而在早期细菌感染时,患者体内PCT还未升高,之后的检测中又出现PCT水平的升高,从而出现假阴性的结果;同样,在非细菌感染但机体出现炎症反应时也会出现PCT的升高(如重大手术或严重外伤所致的应激),但又会很快恢复正常[17]。

2.2 PCT在区分革兰氏阴性菌阳性菌感染中的应用 施永新等学者[18]进行了一项前瞻性研究,共选取110例HAP患者,其中革兰氏阴性菌感染肺炎50例,革兰氏阳性菌30例,对照组(非典型病原体或病毒感染)30例,使用受试者工作特征曲线(ROC)及曲线下面积(AUC),评估PCT与预测HAP病原菌感染类型的效能。G-菌感染肺炎组治疗前后血清PCT:治疗前(3.43±1.15)ng/mL,治疗后(0.63±0.22)ng/mL,使用CURB-65评分将患者分为轻度48例,中度20例,重度12例,其中轻度组PCT水平为(0.72±0.32)ng/mL,中重度组PCT水平为(5.43±1.05)ng/mL。ROC曲线显示,PCT水平以0.56ng/mL为截点值区分G-菌和G+菌感染HAP的敏感度为93.33%,特异度为84.01%,曲线下面积(AUC)为0.89;G-菌感染肺炎组(3.43±1.15)ng/mL,G+菌感染肺炎组(0.42±0.12)ng/mL;对照组(0.14±0.08)ng/mL。可见监测PCT水平有助于鉴别革兰氏阴性菌或阳性菌感染,同时对是否为细菌感染也有极大的价值;轻度组PCT水平[(0.72±0.32)ng/mL]小于中重度组PCT水平[(5.43±1.05)ng/mL](P<0.05),重者感染患者PCT水平高于轻症患者,这对简单评估患者当前疾病严重程度有一定价值。

舒利琼等学者[19]选取了36例健康人作为对照组,71例细菌感染组,细菌感染组以痰培养结果分为革兰氏阳性菌37例,革兰氏阴性菌34例,对PCT、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)等指标的ROC曲线进行分析。其中PCT敏感性最高,其次是TNF-α,PCT对呼吸系统细菌感染的诊断是有价值的。对PCT的ROC曲线进行了分析,并采用约登指数确定PCT的最佳临界值。结果显示,在PCT浓度为2.0ng/mL,约登指数最高,适宜作为鉴别呼吸系统细菌感染的临界值。对照组PCT为(0.2±0.1)ng/mL,革兰氏阳性菌PCT为(1.1±0.5)ng/mL,革兰氏阴性菌PCT为(6.4±3.6)mg/mL,其他炎症指标增高的情况下,PCT>2.0ng/mL时提示革兰阴性菌感染,PCT<2.0ng/mL则可能为革兰阳性菌感染。

2.3 动态监测PCT在HAP中的应用 PCT在机体发生感染后,在细菌内毒素及炎性因子作用下,大量PCT释放入血,感染2～4h升高,至24h达高峰,血清PCT半衰期为25～30h,在体内稳定性好,直至患者康复后PCT逐渐恢复正常[20]。

Hunziker S等学者[21]指出,在区分感染性发热和非感染性发热不能只单一地检测一次PCT水平,相反,在PCT浓度高于0.5ng/mL的临界值的患者中,当PCT>0.5ng/mL持续超过2d时,潜在的细菌感染可能性很高。在这种情况下,应该考虑随时间的推移监测PCT,而不是用单一的值来诊断感染性病因;同时对于PCT<0.1ng/mL的发热患者,如果没有明显的临床感染征兆,且患者总体健康状况良好,则可以考虑停止使用抗生素。

一项回顾性研究分析比较了66例VAP患者和90例非VAP患者的PCT总体水平,分析了时间效应(F时间=35.129,P<0.001)、处理效应(F处理=158.284,P<0.001)、交互效应(F交互=31.220,P<0.001),表明患者PCT水平随着时间变化呈上升趋势,并且在此研究中VAP患者组的PCT总体水平高于非VAP患者的PCT,因此PCT可作为机械通气后VAP早期诊断的参考指标;同时该研究分析了PCT联合临床肺部感染评分(CPIS)诊断VAP时,其灵敏度升高,但其特异度并无明显变化[22]。Shokri M等学者[23]指出,血清PCT的诊断效能在不同研究中表现各有差异,根据主要症状协助诊断肺部感染,操作简单快捷,但诊断效能一般,特异性和灵敏性均不高。

2.4 PCT与其他实验室指标联合诊断的应用 相比于IL-6和CRP,PCT对诊断细菌感染正确率最高,但PCT联合其他血清学指标诊断感染比单独参考PCT指标诊断准确率高。PCT是临床上诊断细菌感染不可或缺的指标,但单独监测PCT水平在需要精确结果的情况下支撑力不足,所以在需要更加有力的证据时,PCT与其他指标进行联合诊断,则可大大提高其准确性。

血清淀粉样蛋白A(SAA)、PCT、CRP、IL-6均是常用的检验指标,肇玉博等学者[24]进行了一项病例对照研究,选取30例细菌感染、30例非细菌感染患者,同时以30例健康人为对照,检测三组SAA、PCT、CRP血清水平,PCT在细菌感染组/非细菌感染组平均升幅高于SAA和CRP,SAA在非细菌感染组/对照组平均升幅高于CRP和PCT;同时该研究由ROC曲线分析结果显示,SAA、CRP、PCT用于诊断细菌性感染的AUC依次为0.870、0.851、0.778,各指标的cut-off值分别为43.70mg/L、12.35mg/L和0.058μg/L。在细菌感染组中,SAA用于诊断的曲线下的面积最大为0.870,而曲线下面积越大,表示诊断效率就越高,说明SAA对于细菌性全身感染疾病的临床诊断效率较CRP、PCT高。SAA、CRP、PCT的诊断灵敏度分别为90.0%、83.3%、73.3%,特异度分别为82.5%、72.3%、87.6%。SAA、CRP、PCT联合诊断灵敏度、特异度为91.5%、85.1%,提示联合应用可以提高细菌性感染诊断的灵敏度。

同样凌陈等学者[16]在其研究中指出,IL-6相对的敏感性高于PCT和CRP,但其特异性较低,PCT、CRP有着较高的特异性,是区分细菌感染和非细菌感染的可靠指标,SAA在病毒感染早期升高,敏感性高于CRP,联合检测可弥补各自不足。

3 PCT在HAP治疗中的应用

PCT体外稳定性好,不易被降解,且检测结果不受临床用药的影响,能够快速、敏捷地反应体内炎症变化,是细菌感染的重要标志物之一[25]。PCT可对临床治疗情况进行监测,评估临床治疗效果。

Brodská H等学者[26]进行了一项回顾性研究,选取了166例患者,以血培养结果分为G-菌感染78例,G+菌感染83例,真菌感染5例,分析PCT和CRP对于区分G-菌、G+菌及真菌感染的效能。其中G-菌感染PCT为8.90ng/mL,G+菌感染PCT为0.73ng/mL,真菌感染PCT为0.58ng/mL,PCT和CRP的ROC曲线显示,对G-菌感染的PCT的截断值为15pg/mL,CRP截断值为86.2mg/L,敏感性分别为75.10%和61.20%,特异性分别为80.80%和84.30%。PCT的AUC为0.871,显著高于CRP的0.705(P=0.002)。相比于G+菌感染和真菌感染,G-菌感染的PCT水平明显要高。而在CRP中没有发现这种显著的差异。该研究提出,建议在比较细菌感染和真菌感染时,将PCT界值设置为2ng/mL,而该值下对细菌性败血症的阴性预测值为94%,低水平PCT常显示真菌感染(念珠菌的值约为1.0ng/mL。曲霉属为1.91ng/mL),CRP的敏感性高,特异性差不能区分感染类型,因此,高水平CRP(>100mg/L)和低水平PCT(<2.0ng/mL)联合使用可作为真菌感染的参考指标。

Schuetz P等学者[27]提出,对于所有持续患病和不使用抗生素的住院患者,在6～24h后,必须重新评估临床状态和测量血清PCT水平。但如果在立即危及生命的情况下,PCT指标可不按既定的参考值来判断。该研究提出,PCT<0.1μg/L时禁用抗生素,PCT在0.1～0.25μg/L时可不使用抗生素,PCT在0.25～0.5μg/L时综合患者各项指标情况考虑是否使用抗生素,PCT>0.5μg/L时使用抗生素。在正在进行抗生素治疗的住院患者中,在第3、5和7天重新评估PCT水平,并参考上述PCT临界值考虑是否停用抗生素。在所有入院时PCT值非常高的患者中(例如>10μg/L),如果PCT水平低于初始值的80%～90%,则非常鼓励停用抗生素。出院患者出院时或转移至不能检测PCT的医院时,抗生素治疗总时间基于最后检测的PCT水平,如下:>1μg/L 7d,0.5～0.99μg/L 5d,0.25～0.49μg/L 3d,<0.25μg/L停止抗生素,<0.1μg/L必须停止抗生素。

Jonathan SB等[28]的一项研究提出,PCT可用于指导抗生素使用时间及作为抗生素停药的参考指标,减少不必要的长疗程使用抗生素,可减少耐药菌株的产生。在该研究中,PCT指导组的抗生素治疗时间为5d,少于标准治疗组的7d;同时PCT指导组的治疗时间减少使得抗生素剂量也从标准治疗组的9.3(每日剂量)减少到PCT指导组的7.5(每日剂量),并且PCT指导组较早的停药也没有导致更高的再感染率。

我国2018年HAP治疗指南提出治疗HAP或VAP时,其停药时机需参考致病菌种类、患者的症状体征、影像学和实验室检查中PCT的水平,在病程中动态监测PCT水平有助于指导抗菌药物的疗程。

4 PCT对疾病预后的提示

PCT是一个有着较高敏感度和特异性的指标,作为降钙素的前体产物,其不受非感染性发热(如免疫反应)的影响,只在病原菌刺激时分泌,而PCT的升高进一步加重机体炎症反应,降低机体抵抗力,致使患者预后不良;PCT作为提示感染的重要指标,其指标与疾病严重程度呈正相关。

一项PCT联合APACHEⅡ评分对肺部感染患者进行预后评估,该研究显示死亡组的APACHEⅡ评分和PCT水平较存活组明显升高,且两者呈正相关,患者的PCT水平越高,APACHEⅡ评分越高,预后越差[29],PCT水平是肺部感染患者的独立危险因素,这也与孙宗发等学者[30]研究结果一致。

2019年新型冠状病毒感染(Coronavirus disease 2019,COVID-19)爆发,而PCT对于新冠感染的预后有一定价值,也可预示其预后情况,研究显示[31],新冠感染重症PCT水平[(0.52±0.11)μg/L]高于轻症PCT水平[(0.13±0.03)μg/L],同时死亡组的PCT水平(1.01μg/L)高于存活组PCT水平(0.17μg/L),多因素Logistic回归模型显示PCT升高是新冠感染患者的独立危险因素之一。这也与陈波等学者[32]研究结果一致,该研究还指出PCT>0.5ng/mL是重症新冠感染死亡的独立因素。参考PCT的变化水平可以评估患者预后情况。

5 总结

PCT是一项可靠的实验室检查,有较高的敏感性和特异性,对于诊断HAP的价值显著,尤其是区分是否为细菌感染,是革兰氏阴性菌感染,还是革兰氏阳性菌感染。但其多与影像学检查或其他实验室检查联合应用,动态监测PCT可指导HAP的治疗及用药疗程,并能提示疾病的预后,但其进一步的应用及具体的cut-off值仍有待于更多研究的探索。