小柴胡汤联合恩替卡韦对慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虚证患者肝功能指标及中医证候积分的影响

李有实

（山东省济南市中西医结合医院,山东 济南 271100）

慢性乙型病毒性肝炎(简称“慢性乙肝”)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的全身性慢性疾病,以肝损伤为主要症状。慢性乙肝患者在疾病进展过程中免疫系统受损严重,易发展为肝衰竭、肝癌等恶病质疾病,严重威胁患者的生命安全[1]。目前,西医治疗慢性乙肝以抑制HBV 复制为主,可以抑制患者肝纤维化,保护肝功能,延长患者有效生存期[2]。近年来,中医汤剂在治疗慢性乙肝方面取得一定成果。研究表明,中西医结合方案能进一步改善慢性乙肝患者肝功能,减轻临床症状,还能降低西药用量,缓解药物对肝脏的毒副作用[3-4]。本研究观察小柴胡汤联合恩替卡韦对慢性乙肝肝郁脾虚证患者肝功能及中医证候积分的影响,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2021年1月至2022年6月济南市中西医结合医院感染性疾病科收治的慢性乙肝患者80例,采用随机数字表法分为对照组和观察组,每组40例。对照组男21 例,女19 例,平均年龄(42.17±7.93)岁,平均病程(5.77±2.42)年,平均HBV-DNA 载量(5.21±1.09)log10 IU/mL。观察组男18例,女22例,平均年龄(42.38±7.85)岁,平均病程(5.72±2.39)年,平均HBV-DNA载量(5.14±1.03)log10 IU/mL。两组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》相关伦理要求[5]。

1.2 诊断标准

(1)西医诊断标准 参照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中慢性乙肝的诊断标准:血清HBV 表面抗原(HBs Ag)持续阳性≥6个月;血清HBV E 抗原(HBe Ag)阴性或阳性;HBV DNA 定量水平＞2×104IU/m L或≥2×103IU/m L;ALT 持续或反复异常,或肝组织学检查≥G2/S2[6]。

(2)中医诊断标准 参照《慢性乙型肝炎中医诊疗指南(2018年版)》中肝郁脾虚证的辨证标准:具备所有主症(胁肋胀痛、腹胀便溏)者,即属本证;具备主症(胁肋胀痛)及次症(身倦乏力、舌质淡有齿痕)者,即属本证;具备主症(腹胀便溏)及次症(纳呆食少、身倦乏力、舌质淡有齿痕)中任意两项者,即属本证[7]。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准;年龄18～60岁,病情稳定;患者自愿参与本研究并签署知情同意书;参与研究的女性患者在研究开始至研究结束后3个月内均需有效避孕。

1.4 排除标准 合并恶性肿瘤、心血管疾病或恶性器质性病变者;对本研究所用药物过敏者;妊娠期、备孕期女性;参与研究前半年内有抗HBV 活性药物使用史或酒精滥用史者;存在精神障碍、认知障碍者。

2 治疗方法

2.1 对照组 接受恩替卡韦治疗。恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20100019,0.5 mg/片)口服,每次1片,每日1次,连续治疗6个月。

2.2 观察组 在对照组基础上联合小柴胡汤口服治疗。基础方药组成:北柴胡20 g,法半夏10 g,生姜10 g,黄芩片10 g,枳实10 g,党参片10 g,炙甘草6 g,大黄4 g,大枣5枚。随症加减:胁肋胀痛者,加姜黄、紫草各10 g;腹胀者,加白及、白芍各10 g;气滞胀痛者,加香附、木香各10 g;口干者,加天花粉、石斛各10 g;腰酸不适者,加杜仲、牛膝各10 g;反酸、嘈杂、嗳气者,加黄连片、吴茱萸各10 g;盗汗者,加黄精、山萸肉各10 g;血瘀者,加桃仁、丹参各10 g;湿热者,加龙胆、茵陈各10 g。每日1剂,水煎取汁400 m L,早晚分服,连续治疗6个月。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①肝功能指标。分别于治疗前后采集患者空腹外周静脉血4 m L,应用Avanti JXN-30/26智能型高效离心机(美国贝克曼库尔特有限公司生产)离心(离心转速:3 000 r/min,离心时间:10 min),静置,取上层清液;采用AU5800 全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司生产)检测患者血清总胆红素(TBIL)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。②中医证候积分。参照《中医病证诊断疗效标准》制定中医证候量化评分标准[8]。主症包括脘腹胀闷、胁肋疼痛、倦怠乏力、舌苔黄腻,次症包括口干口苦、烦躁易怒,每项症状根据严重程度分为无、轻、中、重4个级别,主症分别计0、2、4、6分,次症分别计0、1、2、3分。

3.2 疗效评定标准 参照《中医病证诊断疗效标准》制定[8]。治愈:治疗后,患者临床症状基本消失,中医证候积分改善率≥90%;显效:治疗后,患者临床症状明显缓解,70%≤中医证候积分改善率＜90%;有效:治疗后,患者临床症状有所好转,30%≤中医证候积分改善率＜70%;无效:治疗后,患者临床症状无任何变化,或相较于治疗前更为严重。中医证候积分改善率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

3.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件处理数据。计量资料符合正态分布及方差齐性时,以均数±标准差(±s)表示,组间比较采用独立样本t检验,组内比较采用配对样本t检验,不符合正态分布及方差齐性时,以中位数(下四分位数,上四分位数)[M(Q1,Q3)]表示,采用非参数检验;计数资料以百分率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3.4 结果

(1)肝功能指标比较 治疗前,两组患者血清ALT、AST、TBIL水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组患者血清ALT、AST、TBIL 水平均低于治疗前,且观察组均低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虚证患者治疗前后肝功能指标比较(±s)

表1 两组慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虚证患者治疗前后肝功能指标比较(±s)

注:与本组治疗前比较,△P＜0.05;与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别例数时间 丙氨酸转氨酶(IU/L)天冬氨酸氨基转移酶(IU/L)总胆红素(μmol/L)观察组40 治疗前 145.40±22.48 158.85±17.82 73.48±8.68治疗后 69.45±9.09△▲33.95±7.13△▲对照组40 治疗前 147.20±21.93 83.83±9.53△▲73.60±5.49治疗后 117.60±12.49△160.13±16.15 124.43±9.48△46.00±6.60△

(2)中医证候积分比较 治疗前,两组患者中医证候积分比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组患者中医证候积分均低于治疗前,且观察组均低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虚证患者治疗前后中医证候积分比较(分,±s)

表2 两组慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虚证患者治疗前后中医证候积分比较(分,±s)

注:与本组治疗前比较,△P＜0.05;与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别例数治疗前积分治疗后积分观察组40 18.60±2.81 10.10±3.60△▲对照组40 18.40±3.54 14.95±3.05△

(3)临床疗效比较 观察组总有效率为92.50%(37/40),高于对照组的75.00%(30/40),差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虚证患者临床疗效比较

4 讨论

乙型肝炎的发病机制较为复杂,人体感染HBV后,机体细胞免疫和体液免疫同时应答,其中免疫应答具有清除病毒、损害正常肝细胞的双重特性。在清除HBV 过程中,部分患者自身会产生抗体,而部分患者无法产生抗体,也就无法完成免疫应答的全流程,而且不会表现出明显的临床症状,并随着时间的推移,最终发展为慢性乙肝[9]。西医治疗本病以抗病毒疗法为主,常用药物为核苷(酸)类似物与干扰素,但均存在药物不良反应[10]。恩替卡韦属于一线核苷(酸)类似物,可有效抑制HBV 在宿主体内的继续复制,降低肝脏内炎症因子水平,抑制肝硬化进程,从而有效降低肝癌发生率。但部分免疫功能较差的患者使用恩替卡韦治疗后,体内依旧可以检测到HBV-DNA 的含量。此外,有研究发现单独使用恩替卡韦治疗的慢性乙肝患者,其低病毒血症并发率为20%左右,若与其他治疗方案联合使用,患者低病毒血症并发率可降低至10%左右[11]。

慢性乙肝属于中医“胁痛”“积聚”“鼓胀”等范畴。中医认为,本病病机为疫毒入侵机体,导致机体内部正气亏虚,主要病位在肝,又与脾、肾相关[12]。临床上,本病可分为肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证5种类型[13],其中以肝郁脾虚证较为常见,因此本研究以慢性乙肝肝郁脾虚证患者为主要研究对象。本研究所用小柴胡汤为和解少阳之主方,也是临床治疗肝郁脾虚证的常用方剂。方中柴胡为君药,具有透邪外出、疏肝解郁的功效;黄芩为臣药,具有清泄少阳郁热的功效,与柴胡共用,二者一清一散。党参、生姜、半夏、枳实、大黄共为佐药,既能鼓舞中焦之正气,祛除肝胆之外邪,又能通畅脏腑之气。炙甘草、大枣共为使药,具有调和诸药、扶正气的功效。上述诸药合用,共奏祛邪扶正、疏肝气、散肝火、固脾胃的功效[14]。现代药理学研究表明,小柴胡汤具有抗病毒、抗炎、保护肝细胞膜、促进肝细胞代谢、促进胆汁分泌、解除胸胁苦满症状等多种作用[18-19]。

本研究结果显示,治疗后,两组患者血清总胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶水平均低于治疗前(P＜0.05),且观察组均低于对照组(P＜0.05);两组患者中医证候积分均低于治疗前(P＜0.05),且观察组低于对照组(P＜0.05),观察组总有效率高于对照组(P＜0.05),提示小柴胡汤联合恩替卡韦治疗慢性乙肝肝郁脾虚证疗效确切,改善患者肝功能,减轻中医证候。本研究在设计方面存在不足,如纳入样本量小、用药疗程短、缺乏病理学指标、未进行随访、未深入研究药物作用机制等。本研究团队今后还需扩大样本量,并联合多家医院开展多中心的双盲随机对照研究,同时增加病理学、分子学的探究,进一步明确小柴胡汤联合恩替卡韦治疗慢性乙肝肝郁脾虚证的最佳疗程、最佳用药剂量及药理机制。