口服中药复方治疗糖尿病性干眼疗效及安全性的Meta分析

何晓萍,谢璋庆,骆华正,陆振,唐勇华

（1.广西中医药大学,广西 南宁 530001;2.广西中医药大学附属瑞康医院,广西 南宁 530011）

糖尿病性干眼为糖尿病的常见并发症,易反复发作,影响患者的生活质量。近年来,随着糖尿病患病数量的不断增加,糖尿病性干眼已成为临床医师关注的重点[1-4]。目前,西医主要以人工泪液、抗炎药物、自体血清滴眼等方式治疗该病,这类方法虽可迅速缓解症状,但远期疗效欠佳且不良反应较大,甚至可能诱发感染、眼压升高及白内障等问题[5-7]。口服中药复方治疗糖尿病性干眼疗效良好,在改善患者眼部症状的同时,具有安全性高、不良反应少的优势[8],但相关研究样本量较少,缺乏可靠的结论。本研究筛选口服中药复方治疗糖尿病性干眼的临床随机对照试验(RCT)文献,通过Meta分析客观评价口服中药复方治疗糖尿病性干眼的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据知识服务平台(WANFANG)、维普资讯中文期刊服务平台(VIP)、Pub Med、Cochrane Library、Embase等数据库发表的口服中药复方治疗糖尿病性干眼的中、英文RCT 文献。中文检索词:糖尿病性干眼、糖尿病干眼、中医、中药、中医药、中草药、汤、方、随机等,英文检索词:traditional Chinese medicine,Chinese medicine,TCM,diabetic dry eye,disease with dry eye,diabetic patients with dry eye,dry eyes in patients with diabetes,random等。主要采用“主题词+自由词”的检索策略,并根据数据库的不同调整检索策略。检索时间为各数据库建库至2022年7月31日。

1.2 纳入标准 研究设计为RCT;研究对象类型不限年龄与性别,且被确诊为糖尿病性干眼;治疗组使用口服中药复方干预,对照组给予除口服中药复方之外的其他治疗方法干预;主要结局指标包括泪膜破裂时间(BUT)、泪液分泌试验(SIt)、角膜荧光素染色评分(FLS)、总有效率,次要结局指标为中医症状积分;有明确的疗效评价标准,如参考《干眼临床诊疗专家共识》[9]、《中医病证诊断疗效标准》[10]等制定。

1.3 排除标准 重复发表的文献;会议、综述和系统评价类文献;与主题不符的文献;原始数据不完整或难以进行分析的文献;无法获取全文的文献。

1.4 文献质量评价 由2位研究者独立使用Cochrane Handbook 6.2中的偏倚风险评估工具,对纳入的文献进行质量评价。评价内容包括随机序列的生成、分配隐藏、参与者和工作人员盲法的使用、结局评估者的盲法、数据完整性、是否选择性报告及其他偏倚来源,并对纳入文献的方法学分别进行“高风险”“不清楚”或“低风险”评价。

1.5 资料提取 由2名研究者单独阅读全文后,提取其中的资料并制成文献特征表,内容包括纳入研究的作者、发表年份、研究样本量、年龄、干预措施、疗程和结局指标。对纳入研究的文献统一疗效标准,如痊愈、显效、有效、临床控制等均视为有效。若意见出现不一致,则通过讨论或由第3位研究者决定。

1.6 统计学方法 用Rev Man5.4软件进行Meta分析并制作相应的森林图。总有效率以相对危险度(RR)合并分析,BUT、SIt、FLS和中医症状积分用均数差(MD)作为治疗效应;采用Q检验和I2值进行异质性检验。当P≥0.10,I2≤50%,异质性小,则用固定效应模型;当P＜0.10,I2＞50%时,异质性大,则用随机效应模型。假如存在明显的临床异质性,则仅进行描述性定性分析。若纳入文献数≥10篇则进行漏斗图制作,以评估是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果及纳入文献的基本特征 共纳入13篇[8,11-22]中文RCT文献,未检索到相关英文文献。其中期刊文献10篇[8,11-12,14-15,17-18,20-22],学位论文3篇[13,16,19],研究对象共1 417例(2 834只眼),包括治疗组708例(1 416只眼)和对照组709例(1 418只眼)。文献筛选流程与结果见图1。文献的基本特征见表1。

图1 口服中药复方治疗糖尿病性干眼的文献筛选流程图

表1 口服中药复方治疗糖尿病性干眼的文献基本特征表

2.2 文献质量评价 纳入的13篇[8,11-22]文献均提到了随机,其中6篇[12,14,16,18,21-22]文献采用随机数字表法,1篇[17]文献采用数字奇偶法,其余6篇[8,11,13,15,19-20]文献未提到具体的随机分组方法。纳入的研究均未提及分配隐藏方案、盲法等。有1篇[16]文献有脱落情况,其中治疗组有3例自行要求退出、1例自行换用药物,对照组有2例因离开当地而失访,均对结局影响较小,故评为低风险。所有文献均未有选择性报告,结局的数据基本完整,无其他偏倚,文献总体质量一般。见图2。

图2 口服中药复方治疗糖尿病性干眼纳入文献的Meta分析偏倚风险评估图

2.3 Meta分析结果

(1)总有效率比较 有11项[11,13-22]研究评价了总有效率,纳入患者1 275例(2 554只眼),包括治疗组638例(1 276只眼)和对照组639例(1 278只眼)。异质性检验结果(I2=95%,P＜0.01)显示,研究间异质性较大,故用随机效应模型。结果显示,治疗组总有效率优于对照组,差异有统计学意义[RR=1.25,95%CI(1.10,1.43),P＜0.05]。见图3。

图3 口服中药复方治疗糖尿病性干眼纳入文献总有效率的Meta分析森林图

(2)BUT 比较 13项研究[8,11-22]均报告了BUT,其中治疗组708例(1 416只眼),对照组709例(1 418只眼)。异质性检验结果(I2=99%,P＜0.01)显示,研究异质性较大,故用随机效应模型。结果显示,治疗组BUT的改善情况优于对照组,差异有统计学意义[MD=1.79,95%CI(0.68,2.90),P＜0.05]。见图4。

图4 口服中药复方治疗糖尿病性干眼纳入文献泪膜破裂时间(BUT)的Meta分析森林图

(3)SIt比较 有12 项[8,11-15,17-22]研究均报告了SIt,纳入患者1 252 例(2 504 只眼),其中治疗组626例(1 252只眼),对照组626例(1 252只眼)。异质性检验结果(I2=99%,P＜0.01)显示,研究异质性大,故用随机效应模型。结果显示,治疗组SIt的改善情况优于对照组,差异有统计学意义[MD=2.09,95%CI(0.89,3.28),P＜0.05]。见图5。

图5 口服中药复方治疗糖尿病性干眼纳入文献泪液分泌试验(SIt)的Meta分析森林图

(4)FLS 比较 有4 项[12-13,19,21]研究均报告了FLS,共纳入患者296 例(592 只眼),其中治疗组148例(296只眼),对照组148例(296只眼)。异质性检验结果(I2=91%,P＜0.01)显示,研究异质性大,故用随机效应模型。结果显示,治疗组FLS的改善情况优于对照组,差异有统计学意义[MD=-0.86,95%CI(-1.60,-0.13),P＜0.05]。见图6。

图6 口服中药复方治疗糖尿病性干眼纳入文献角膜荧光素染色评分(FLS)的Meta分析森林图

(5)中医症状积分比较 有4 项[12-13,16,21]研究报告了中医症状积分,共纳入患者381例(762只眼),其中治疗组190 例(380 只眼),对照组191 例(382 只眼)。异质性检验结果(I2=99%,P＜0.01)显示,研究异质性大,故用随机效应模型。结果显示,治疗组中医症状积分的改善情况优于对照组,差异有统计学意义[MD=-2.53,95%CI(-4.70,-0.37),P＜0.05]。见图7。

图7 口服中药复方治疗糖尿病性干眼纳入文献中医症状积分的Meta分析森林图

2.4 安全性评价 有1项[16]研究报道无不良反应发生,有2项[18-19]研究报道有不良反应发生,治疗组出现头晕、便秘和腹泻各1例,对照组出现氨基转移酶升高1例和胃肠道不适2例,发生不良反应的患者均未停药及失访。其余10项[8,11-15,17,20-22]研究未报道不良反应发生情况。

2.5 发表偏倚评估和敏感性分析 以总有效率、BUT 及SIt分别制作漏斗图,发现各点对称性欠佳,无法排除发表偏倚。见图8。对全部纳入的文献分别逐一剔除,可发现异质性检验结果均未改变,表示本研究结果比较稳健可靠。

图8 口服中药复方治疗糖尿病性干眼纳入文献总有效率、泪膜破裂时间、泪液分泌试验的Meta分析漏斗图

3 讨论

糖尿病患者为干眼的易患人群,约有50%的糖尿病患者合并干眼,且较其他类型的干眼症状严重[23-24]。研究显示,糖尿病会引发眼部角膜处神经损伤、泪膜稳定性差、泪液成分改变、泪液渗透压变高、免疫炎性反应及细胞凋亡等[25]。糖尿病性干眼的发生可能与糖尿病患者泪液分泌减少、角膜上皮完整性被破坏、泪膜稳定性下降等有关。研究发现,干眼在使用二甲双胍治疗的老年2型糖尿病患者中较为常见,故控制血糖的西药对眼部神经、血管等可能有一定的影响[26-28]。

糖尿病性干眼归属中医“白涩”“神水将枯”等范畴。《审视瑶函》曰:“不肿不赤,爽快不得,沙涩昏朦,名曰白涩。”目前,中药复方治疗糖尿病性干眼多以益气养阴生津为治则,兼以疏肝、清热、散瘀等,重在调节人体的阴阳平衡[8,29-30]。研究显示,中药具有多靶点、多途径的治疗优势,能够调控血糖,改善干眼症状,进而保护视觉功能,降低干眼症复发率[31-33]。除眼科疾病常用的枸杞子、菊花外,本研究发现有7项[8,11,15,17,20-22]研究使用了黄芪。黄芪性温,味甘,入脾、胃经,为补中益气的要药,与其他中药配伍可起到补气生津之效,能够促进津液生成和输布[34]。研究显示,在治疗糖尿病性干眼时配伍黄芪有逆转糖尿病患者糖脂代谢异常,保护胰岛功能,可在缓解患者干眼症状的同时调节血糖水平[32,34]。黄芪作用机制可能与降低相关炎症因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和角膜上皮细胞凋亡因子Caspase-3的表达,有效抑制高糖环境下体内细胞凋亡和炎性反应,进而延缓或改善症状[35-38]。

本研究结果显示,治疗组总有效率及BUT、SIt、FLS、中医症状积分的改善情况均优于对照组,各项指标异质性均较大,考虑可能因中药配伍、所使用设备、医护人员及临床常用指标检测的差异有关,如裂隙灯下观察BUT 的结果受操作熟练度和环境等因素影响。本次纳入的研究大多未报告不良反应发生情况,仅有2项报道出现较轻微的胃肠道不良反应,故口服中药复方的安全性还需进一步研究。中药复方治疗糖尿病性干眼对于泪膜稳定性、泪液分泌情况、角膜损伤等均具有改善效果。未来还可对睑板腺开口堵塞情况、泪河高度、糖化血红蛋白等对糖尿病性干眼具有影响的相关指标进行分析,并鼓励临床增加对自动化仪器(如自动化眼表分析仪)在疾病中的运用,规范使用标准化的疗效评价工具,以更客观地评估疗效,获得更为确切的循证证据。

本研究的局限性在于,影响糖尿病性干眼的因素较多,而纳入的大多数研究均无血糖的数据,无法排除血糖和糖化血红蛋白对研究的影响;由于纳入研究均为中文文献,且漏斗图的对称性不佳,可能存在一定的发表偏倚,远期疗效尚不明确,纳入研究的方法学质量一般。

综上所述,使用中药复方口服治疗糖尿病性干眼疗效显著、安全性高,但未来还需通过高质量的研究进一步验证。