枯草杆菌二联活菌颗粒联合美罗培南治疗新生儿坏死性小肠结肠炎的临床分析

明虹均

（南充市中心医院，四川 南充 637000）

新生儿坏死性小肠结肠炎是新生儿常见的消化系统疾病，尤以早产儿最多。该病具有较高的发病率和死亡率，目前尚无特异的治疗手段[1]。由于生态环境、饮食习惯和喂养习惯等原因，新生儿坏死性小肠结肠炎的发生有增加的趋势。随着围产医学的迅速发展，早产儿生存率显著提高，但新生儿坏死性小肠结肠炎的发病率却逐年上升，已成为严重危害新生儿健康和生活质量的重大疾病。新生儿坏死性小肠结肠炎的主要临床症状为腹胀、胃潴留、呕吐及便血，严重者可发生肠坏死、穿孔、弥散性血管内凝血（DIC）及休克，甚至死亡。据研究，新生儿坏死性小肠结肠炎是由多种因素造成的肠黏膜损害，从而造成新生儿结肠和小肠的局部或弥漫性坏死[2]。美罗培南作为一种新型的广谱抗菌药物，主要通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，从而达到改善炎症反应的效果。大量研究发现，益生菌可以有效防治该疾病，并且降低疾病的严重程度。枯草杆菌二联活菌颗粒可以通过外源补充小儿肠道的正常生理菌丛，抑制病原菌的增殖，从而达到修复肠道生物屏障的目的[3]。枯草杆菌二联活菌颗粒联合美罗培南治疗新生儿坏死性小肠结肠炎能够促进小儿肠道内有益菌的增殖与发育，提高小儿的免疫力。此次研究在南充市中心医院2020 年8 月至2023 年8 月选择75 例新生儿坏死性小肠结肠炎患儿，旨在分析新生儿坏死性小肠结肠炎采取枯草杆菌二联活菌颗粒联合美罗培南治疗的效果。

1 资料和方法

1.1 基线资料

2020 年8 月至2023 年8 月，在南充市中心医院纳入75 例新生儿坏死性小肠结肠炎患儿，分组方式为随机数字表法，分为参照组（35 例，美罗培南治疗）与研究组（40 例，枯草杆菌二联活菌颗粒+美罗培南治疗）。两组新生儿坏死性小肠结肠炎患儿的资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本次研究经过伦理委员会批准同意。

表1 两组新生儿坏死性小肠结肠炎患儿的基线资料对比

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）均满足坏死性小肠结肠炎的诊断标准，经过腹部超声、X 线诊断、大便潜血试验等，确诊为坏死性小肠结肠炎[4]；（2）均出现便血、腹胀、嗜睡和呼吸暂停等临床症状；（3）家属对于本次研究知情同意，签署同意书。

排除标准：（1）过敏体质患儿；（2）对本次研究药物存在使用禁忌证；（3）合并脏器衰竭者；（4）遗传代谢疾病；（5）需手术治疗者；（6）合并心肝肾脏器发育不完全。

1.3 方法

两组患儿均接受常规内科治疗，如禁食治疗、胃肠减压、纠正电解质紊乱、补充肠外营养等。

参照组行美罗培南（生产厂家：上海上药新亚药业有限公司，批准文号：国药准字H20093466，规格：0.5 g）治疗，应用静脉滴注治疗，根据日龄调整剂量。日龄7天以内（包含7 天）者，12 小时1 次，日龄高于7 天者，8 小时1 次。将20 mg/kg 本品融合5 ～10 mL 生理盐水进行静脉滴注。治疗时间为7 天。

研究组行枯草杆菌二联活菌颗粒（生产厂家：北京韩美药品有限公司，批准文号：国药准字S20020037，规格：1 g×60 袋）联合美罗培南（用法同参照组）治疗，枯草杆菌二联活菌颗粒口服治疗，每天2 次，每次1 g。治疗时间为7 天。

1.4 观察指标

（1）观察两组新生儿坏死性小肠结肠炎患儿的治疗有效率。评定标准：经治疗，患儿便血、腹胀等临床症状消除，排便恢复正常，视为显效；患儿临床症状得到改善，排便次数和性状改善，视为有效；尚未达到上述效果，视为无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

（2）观察两组新生儿坏死性小肠结肠炎患儿的肠道菌群变化。采集患儿的大便进行细菌学培养，使用高倍镜计算杆菌总数、球菌总数、球杆菌比值。

（3）观察两组新生儿坏死性小肠结肠炎患儿的腹胀缓解时间、呕吐缓解时间。

（4）观察两组新生儿坏死性小肠结肠炎患儿的免疫功能。使用流式细胞分析仪（美国贝克曼库尔，型号：CellLab Quanta SC）检测白细胞分化抗原4 阳性（CD4+）、白细胞分化抗原8 阳性（CD8+）、CD4+/CD8+。

1.5 统计学处理

两组新生儿坏死性小肠结肠炎患儿的数据以SPSS 26.0统计学软件操作处理，处理各类项目时，差异性检验方式与表示形式：计数资料（治疗有效率）对应χ2值、[n（%）]，计量资料（杆菌总数、球菌总数、球杆菌比值、腹胀缓解时间、呕吐缓解时间、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）符合正态分布，对应t值、（均数±标准差），P＜0.05 则差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗有效率对比

治疗总有效率相比，研究组高于参照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患儿的治疗有效率对比[n（%）]

2.2 两组新生儿坏死性小肠结肠炎患儿的肠道菌群变化对比

治疗前两组患儿肠道菌群指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经治疗，两组杆菌总数、球菌总数、球杆菌比值均升高，与同组治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组治疗后杆菌总数、球菌总数、球杆菌比值高于参照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患儿的肠道菌群变化对比（±s）

表3 两组患儿的肠道菌群变化对比（±s）

注：与同组治疗前比较，aP ＜0.05。

杆菌总数（CFU/mL）球菌总数（CFU/mL）球杆菌比值组别治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后研究组（n=40） 25.23±2.3172.65±3.56a77.52±6.86275.65±19.52a3.12±0.284.75±0.39a参照组（n=35） 25.32±2.4650.65±6.89a77.61±6.79172.56±20.96a3.10±0.253.46±0.28a t 值0.163317.68680.057022.04570.324316.2405 P 值0.8707＜0.00010.9547＜0.00010.7466＜0.0001

2.3 两组新生儿坏死性小肠结肠炎患儿的腹胀缓解时间、呕吐缓解时间对比

研究组症状缓解时间均短于参照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患儿腹胀缓解时间、呕吐缓解时间对比（天，±s）

表4 两组患儿腹胀缓解时间、呕吐缓解时间对比（天，±s）

组别腹胀缓解时间呕吐缓解时间研究组（n=40）1.90±0.322.46±0.55参照组（n=35）2.91±0.383.36±0.68 t 值12.49526.3332 P 值＜0.0001＜0.0001

2.4 两组新生儿坏死性小肠结肠炎患儿的免疫功能对比

治疗前两组患儿的免疫功能指标（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经治疗，两组免疫功能指标均改善，与同组治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组治疗后的CD4+、CD4+/CD8+高于参照组，CD8+低于参照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患儿的免疫功能对比（±s）

表5 两组患儿的免疫功能对比（±s）

注：与同组治疗前比较，aP ＜0.05。

组别CD4+/CD8+CD4+（%）CD8+（%）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后研究组（n=40）1.25±0.191.88±0.49a34.52±3.5646.85±4.56a27.56±3.2520.12±1.12a参照组（n=35）1.24±0.181.49±0.44a34.50±3.6137.79±4.89a27.55±3.2622.12±2.69a t 值0.23303.60520.02418.29920.01334.2988 P 值0.81640.00060.9808＜0.00010.98940.0001

3 讨论

新生儿坏死性小肠结肠炎是新生儿期较为严重的消化道急症，其发病机制尚不明确[5]，主要与早产、肠道黏膜缺血缺氧、感染、喂养不合理相关。新生儿坏死性小肠结肠炎以胃肠道功能失调为特点，伴随着细菌入侵及肠道供血不足，可出现呕吐、腹胀、腹泻、便血等症状，如果没有得到及时的处理可导致疾病进一步发展，会引起败血症、腹膜炎和小肠穿孔等严重并发症，对患儿的健康造成极大的危害。新生儿坏死性小肠结肠炎患儿可因炎症因子分泌增多，加剧肠黏膜的损害，同时机体免疫力下降，产生一种恶性循环。与正常小儿比较，新生儿坏死性小肠结肠炎患儿往往存在肠黏膜微生态失衡，致病菌大量增殖，导致肠上皮细胞凋亡[6-7]。该病的发病机制不明，但对明确诊断为新生儿坏死性小肠结肠炎的患儿进行病原微生物检测，并进行药敏试验鉴定，可为其合理用药提供理论依据，从而改善疗效及预后。

部分严重的新生儿坏死性小肠结肠炎患儿需要外科手术干预，并可能出现肠道狭窄、短肠综合征和营养不良等后遗症。因此，及早诊断，及早通过内科治疗手段进行干预十分重要。鉴于患儿的预后较差，且常规治疗方法疗效不佳，故研究者不断研发新型药物，如免疫球蛋白等。其中，微生物制剂是近年来研究的一个热点。国内外研究表明，通过肠道添加益生菌可防治新生儿坏死性小肠结肠炎。炎症和微生物失调是导致新生儿坏死性小肠结肠炎的重要因素，其与病原微生物之间的平衡关系及其对肠黏膜屏障的影响仍不清楚。临床上，新生儿坏死性小肠结肠炎的主要致病源包括：大肠埃希菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌等。但由于广谱抗生素的使用，极容易出现细菌耐药性。并且，有研究发现新生儿坏死性小肠结肠炎患儿临床标本中的革兰氏阴性杆菌对多种抗生素均有不同程度的抗药性，如对哌拉西林、氨苄西林、亚胺培南、美罗培南均有不同程度的抗药性[8]。美罗培南作为一种新一代抗菌药物，具有良好的抗菌活性，在临床上得到广泛的使用。该药是一种有效的，且不良反应较小和安全性较高的抗菌药物，常用于新生儿坏死性小肠结肠炎的治疗。有研究发现，对于发生新生儿坏死性小肠结肠炎的高危患儿，由于其独特的肠道微生物群落结构，使普通细菌在新生儿体内的定殖时间延长，细菌大量增殖，所以引起了坏死性肠炎[9-10]。因此，如何有效地调节小儿的肠道微生态，促进其消化道功能的发育，提高机体的免疫力，是目前临床上治疗坏死性小肠结肠炎的热点。枯草杆菌双联活菌颗粒是二联活菌多维复合微粒子，由粪肠球菌和枯草芽孢杆菌组成。枯草杆菌二联活菌颗粒能有效抑制病原菌的生长，促进营养物质吸收，对肠黏膜起到保护作用[11-12]。枯草杆菌二联活菌颗粒以粪链球菌为主体，粪链球菌繁殖速度快，产酶能力强，适应能力强，且能快速适应外界的各种环境，并能通过粪链球菌的刺激效应，辅助人类肠道的益生菌，在一定程度上抑制肠道中的有害菌及腐烂菌，保持肠道的平衡，充分发挥其生物屏障的功能，是一种调节肠道微生态平衡，治疗肠道疾病的重要菌种。枯草杆菌二联活菌能分泌大量的消化酶，并能分解一些普通消化酶无法分解的物质（如纤维蛋白、明胶等），提高肠道的消化、吸收能力，减少肠道负荷，加快肠道的修复周期；此外，枯草杆菌二联活菌对肠道有害菌如变形杆菌属、大肠埃希菌、葡萄球菌等具有一定的抑制作用，可达到预防肠道感染的目的。枯草杆菌二联活菌颗粒在小肠上皮内的分布与定殖，为肠道提供了一层生理屏障；此外，枯草杆菌二联活菌可以抑制病原菌的繁殖与生长，促进肠道通透性，恢复微生态环境，以此达到纠正肠道菌群失衡的目的。另外，枯草杆菌二联活菌颗粒能在胃肠道上构筑起一层生物屏障，增强其递呈细胞、NK 细胞及固有免疫细胞的功能，同时还能促进肠内炎症球蛋白的分泌，从而提升机体的免疫力。粪肠球菌和枯草杆菌是人类肠道中常见的细菌，其中pH 3 ～4 屎肠球菌对湿热有很高的抗性，摄入后19 分钟即可迅速进入肠内，在短期内形成优势菌，并形成无氧微生态，促进屎肠球菌的生长，从而有利于肠道微生物的形成[13]。

枯草杆菌二联活菌颗粒+美罗培南治疗新生儿坏死性小肠结肠炎疗效甚佳，两者联合使用可以有效杀灭致病菌，促进肠黏膜免疫功能的恢复，提高疗效，从而改善新生儿坏死性小肠结肠炎患儿的预后，减少需要手术治疗的患儿，减少肠狭窄、短肠综合征及营养不良的发生。此次研究数据提示，研究组治疗总有效率高于参照组，研究组治疗后肠道菌群指标（杆菌总数、球菌总数、球杆菌比值）高于参照组，研究组的腹胀缓解时间、呕吐缓解时间均短于参照组，研究组治疗后的CD4+、CD4+/CD8+高于参照组，CD8+低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

总之，治疗新生儿坏死性小肠结肠炎，应用枯草杆菌二联活菌颗粒联合美罗培南可以获得显著疗效，有利于提高治疗效果，改善菌群指标和免疫功能指标，缩短症状缓解时间，应用价值高。