Fontan术后的抗凝管理策略及并发症的预防和治疗

左 茜，段 乐，李田江，苏 洁，顾春虎，朱海龙，韩跃虎

自1971 年首例Fontan 手术报道以来，手术方式经过多次改良，成功率和生存率不断提高，功能性单心室的儿童越来越多的存活到成年。Fontan 术式虽然不断演化，但其目的都是将静脉血直接引向肺动脉，从而降低心脏负荷，功能性单心室仅支持体循环血流。虽然Fontan 手术20 年生存率已提高至82%，但随着时间延长，复杂的血流动力学还是会导致不可避免的循环衰竭，如何避免或推迟术后并发症仍是业界面临的一大挑战。

血栓栓塞是Fontan 术后患者面临的主要问题之一，极大的增加了死亡率和并发症率，其发生率、风险因素及诊断方法目前仍尚未明确。此外，Fontan患者术后的抗凝管理策略目前仍存在争论。本文将聚焦Fontan 患者术后的血栓预防策略和治疗方法，旨在提高其生存质量和远期预后。

1 血栓栓塞的流行病学

Fontan 患者术后血栓栓塞的风险显著增高，但其发生率尚不明确。根据不同的定义、诊断方法及随访时间，其报道的发生率也并不一致。有报道Fontan 术后一年血栓栓塞发生率为0.74%～5.2%，术后10 年发生率为2%～25%[1]。根据发生的位置分为左心栓塞和右心栓塞，右心栓塞包括中心静脉血栓、右心内血栓及肺血栓。左心栓塞包括中风、体循环血栓及左心内血栓等。在一项纳入1 200 名Fontan 患者的荟萃分析中，右心栓塞更为常见，约占81%[2]。

有些血栓栓塞不会引起明显的临床症状，在常规随访过程中可能被忽视。这种“隐形”栓塞的发生率约为14%～16%[3]，大多是在经食道超声心动图等影像学检查或尸检中发现的。在一项纳入111 例Fontan 患者的临床研究中，72%的血栓栓塞是没有临床症状的，在常规经食道超声心动图检查过程中被发现[4]。在成年Fontan 患者的研究中，通过肺通气灌注扫描发现30 例患者中有17%出现了隐性的肺血栓，通过头颅磁共振检查发现84 例患者中33%出现了无症状的脑卒中[5]。文献报道Fontan 术后的6 ～12 个月内血栓栓塞的风险高达16%，其后风险位于相对稳定的低水平，术后2 ～10 年间风险逐步增加[6]。一项纳入387 例Fontan 患者的研究指出术后血栓栓塞的风险每年增加5.2%[7]。

Fontan 患者出现血栓栓塞往往会导致严重的后果,心内或管道内血栓可导致局部梗阻或脱落进入肺循环，进而导致循环衰竭，左心血栓可导致中风或外周动脉梗阻[8]，血栓栓塞后的死亡率可达14%～25%[9]。

2 Fontan 术后血栓形成的因素

Fontan 术后导致血栓栓塞的风险因素很多，包括解剖结构、凝血机制异常等，都可归结为Virchow 血栓三要素：血流瘀滞、内皮损伤及高凝状态（图1）。

图1 Fontan 患者血栓形成的Virchow 三要素[10]

图2 Fontan 术后患者血栓栓塞的预防策略[10]

2.1血流瘀滞 Fontan 循环的主要特点是术后引起的血流动力学改变，静脉搏动血流的缺失导致静脉压升高，血流速度减慢，容易形成血栓。心内死腔等部位更容易出现血流瘀滞，比如肺动脉残端、心房肺动脉连接术中扩大的心房、房性心律失常及房室瓣返流等。此外，由于前负荷及肺血管阻力的改变，Fontan 患者的心输出量通常都会下降。文献报道当心输出量低于2.5 L/（m2·min）时会增加血栓栓塞的风险[11]。

2.2内皮损伤 Fontan 术后由于慢性缺氧、手术操作、人工血管植入物及静脉压增高等原因，内皮功能通常会受损。在一项纳入23 例Fontan 患者的研究中，相较于健康对照者，Fontan 患者的血管性血友病因子水平显著增高（P＜ 0.01），该因子为内皮损伤的相对特异性指标。

2.3人工材料 Fontan 心外管道可能会在内壁形成新生内膜，这将破坏内皮的连续性和完整性，刺激血小板活性反应，促进血栓形成。研究发现，Fontan 术后2 年进行CT 检查，30 例患者中有21例出现了人工管道内的微小血栓[12]。这种血栓通常是薄片状，没有临床症状。尽管如此，现在的心外管道一般都能保证良好的远期通畅性。

2.4血小板活性 Fontan 患者内皮功能异常是导致血小板活性增加的原因之一。血小板活性标志物如血栓素B2、可溶性P 选择素、可溶性CD40 配体的升高，可能提示容易出现血栓栓塞。

2.5高凝状态 Fontan 患者由于慢性肝淤血、肝功能不全、慢性消耗和蛋白丢失性肠病引起凝血因子的丢失，可导致凝血蛋白水平的紊乱。Fontan 患者维生素K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平都低于正常，同时抗凝血酶及组织因子通路抑制剂水平升高，体内会通过抗凝蛋白C 和凝血因子Ⅷ水平的下降来平衡这种抗凝水平的升高。总体来说，虽然存在个体差异，Fontan 患者还是表现出更多的血栓倾向。

3 血栓栓塞的检查

Fontan 患者血栓栓塞的临床表现多样，包括急性循环衰竭、突发心血管意外、中风、呼吸窘迫、局部水肿等，此外还有无症状的血栓，如何早期检查并预防并发症非常重要。

3.1超声心动图 经胸超声心动图是Fontan 患者术后复查最常用的影像学检查。但Fontan 患者有时很难获得清晰的影像，血栓可能会遗漏。多项研究都显示经食道超声心动图相较于经胸超声心动图的优越性，经食道超声检查出的血栓中约20%～85%会被经胸超声漏诊[13]。然而，经食道超声较经胸超声侵入性更强，大部分患者需要镇静，因此限制了它在复查中的应用。

3.2磁共振 磁共振在先天性心脏病患者评估中的作用越来越重要。增强磁共振在检查后天性心脏病中左心室血栓的准确率很高，是病理学诊断的金标准（敏感性88%，特异性99%）[14]。虽然Fontan 患者的血栓栓塞最常见于右心系统，但仍然可以通过磁共振来检查,不过价格因素限制了它的应用，且儿童患者通常需要镇静。

3.3CT 血管成像 CT 血管成像能够提供心脏更高的解剖分辨率，同时也能够清晰的显示肺血管。Fontan 患者由于血流缓慢及异常血管连接，需要使用双源CT 技术来获得更好的检查效果。但对于年轻的Fontan患者，CT检查的辐射剂量同样不能忽视。

3.4肺通气与血流灌注显像 有研究报道肺通气与血流灌注显像对检测Fontan 患者的“沉默性”肺动脉血栓具有极高的预测价值[5],但是其在Fontan 患者中的应用缺乏经验，与CT 血管造影类似，由于Fontan 循环的血流动力学异常，可能会影响结果的准确性。

美国心脏协会建议Fontan 患者每年进行一次经胸超声心动图检查，每2 ～3 年进行一次磁共振检查，来诊断相关的并发症，如果出现临床症状则可更早进行上述检查。

4 血栓栓塞的预防

由于Fontan 患者血栓栓塞的高患病率及其后续影响，目前一致认为血栓预防是必要的，但最佳的方法和策略仍存在争论。

4.1血栓预防策略 Fontan 手术开展的早期，一些患者术后出现了巨大的右房血栓，这一发现引起了人们对术后血栓预防的注意[15]。一项荟萃分析纳入了1 200 例Fontan 患者，报道了Fontan 术后各种预防血栓治疗的效果[7]。研究中包括各种不同的Fontan 术式，手术年龄为3.4 ～8.5 岁，平均随访时间为7.1 年。其中，没有接受血栓预防的患者中18.6%出现了血栓栓塞，服用阿司匹林的患者发生率为8.6%，应用维生素K 拮抗剂的患者为9%。这一研究表明接受血栓预防的患者相较于没有预防的患者，血栓栓塞的风险明显降低，很多文献都报道了类似结果，这些研究充分说明了Fontan 患者术后血栓预防的重要性。

4.2抗血小板治疗 Fontan 术后抗血小板治疗主要是服用阿司匹林，剂量为1 ～5 mg/kg 或每日一次75 ～81 mg。阿司匹林是环氧化酶1 的抑制剂，能通过降低血栓素A2 水平抑制血小板聚集。服用阿司匹林能够降低血小板活性，并且能够减少血小板、纤维蛋白在人工管道新生内膜上的聚集。阿司匹林的副作用通常比较轻微，主要是胃肠道症状和轻微出血，比如鼻出血。

4.3维生素K 拮抗剂 临床上常用的维生素K 拮抗剂是华法林，能通过抑制维生素K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白C 及S 的合成来发挥作用,能阻止原位血栓和新血凝块的形成。通过监测凝血指标的国际标准化比值来调整华法林的剂量，要注意华法林可以和多种食物及药物相互作用[7]。研究发现，54 名儿童Fontan 患者术后服用华法林，其中15 名（28%）的凝血指标未在治疗区间且超过70%的时间，相较于服用阿司匹林或华法林且维持在治疗区间的患者，其血栓栓塞的风险显著增加（P= 0.01）。此外，凝血指标超过治疗区间会增加出血风险，而出血是维生素K 拮抗剂最主要的副作用，其他药物相关问题包括怀孕期间的致畸和长期服用导致的骨密度降低。

4.4非维生素K 拮抗剂类口服抗凝药 非维生素K 拮抗剂类新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants, NOACs）通过可逆的竞争性结合抑制单一凝血蛋白酶，凝血因子Xa 或凝血酶来发挥抗凝作用，包括达比加群酯、利伐沙班等，目前主要适用于非瓣膜病心房颤动患者，机械瓣置换患者禁用。其半衰期较短，服用简单，不需要常规化验监测凝血指标，并且与其他食物或药物相互作用更少，但是应用于先天性心脏病患者的经验尚少。此外，对于肝肾功能不全的患者，华法林可以通过监测国际标准化比值调整指导个体患者的用药剂量，而NOACs 在中重度肝肾功能不全患者中的应用数据提示，对此类患者应谨慎使用，Fontan 患者由于肝功能异常，NOACs 的代谢可能会受到影响。类似于维生素K 拮抗剂，NOACs 的主要副作用是出血，此外还包括胃肠道症状，少数情况会出现严重的肝损伤。NOACs 的致畸性目前尚未明确，而且缺乏儿童应用经验。

4.5肝素肝素的主要抗凝作用是通过抑制凝血酶和凝血因子Xa，阻止纤维蛋白形成从而抑制血栓诱发的血小板和凝血因子活化。当Fontan 患者需要抗凝时，相较于维生素K 拮抗剂和NOACs，肝素更适用于出血风险增加的孕产妇，或者儿童以避免频繁抽血化验。此外，肝素还可以作为围术期的桥接治疗选择。肝素可以分为普通肝素和低分子肝素，后者更加稳定，更适合门诊患者使用。肝素最严重的并发症是肝素诱发的血小板减少症，这是一种急性的免疫介导的高凝状态，往往伴随动脉或静脉血栓。在应用普通肝素的成人患者中发生率约为2%，儿童患者约为1%[16]。此外，长期使用普通肝素或低分子肝素可能会引起骨质疏松症[17]。美国心脏协会和欧洲心脏协会建议Fontan 术后应用维生素K 拮抗剂或低分子肝素抗凝3 ～12个月。儿童期间的长期抗凝包括抗血小板药，到成年后增加抗凝强度。此外，维生素K 拮抗剂适用于机械瓣置换术后，血栓栓塞后或房性心律失常的患者，一些特殊的Fontan 类型或解剖特点可能也需要抗凝治疗。

5 Fontan 患者血栓栓塞的治疗

Fontan 患者血栓栓塞后可采用各种不同的治疗方式，包括手术或介入血栓清除术、溶栓治疗、抗凝治疗、手术矫治或心脏移植。具体方式的选择取决于患者的临床表现、Fontan 类型、血栓的大小和位置以及潜在的影响因素，应根据患者的具体情况制定多学科、个体化治疗方案。

5.1急性期抗凝治疗 血栓栓塞的治疗通常都需要抗凝治疗，包括普通肝素、低分子肝素、维生素K 拮抗剂等，同时密切监测血栓变化。在一项纳入235 例成人Fontan 患者的回顾性研究中，肝素或维生素K 拮抗剂是最常用的心内血栓的治疗选择，47%（9/19）的患者血栓得到溶解[18]。另一项成人Fontan 患者研究中，98 例出现血栓栓塞的患者都接受维生素K 拮抗剂治疗，其中30%还叠加了肝素治疗，结果只有16%的患者血栓溶解，24%的患者出现再次血栓栓塞，7%需要外科手术治疗[2]。

针对Fontan 患者中可能出现的无症状的人工血管中的片状血栓，以及临床症状明显的血栓栓塞，是否应该采用不同的治疗方法目前尚未明确。因为即使是临床无症状的血栓也可能和预后不良以及后来反复出现的血栓栓塞相关，所以对这类患者进行抗凝治疗应该是最安全的选择。

5.2慢性期抗凝治疗 Fontan 患者一旦出现血栓栓塞，再次血栓栓塞的风险高达24%～28%[2]。因此，应该针对可能出现的风险因素进行检查，包括房性心律失常、房室瓣返流、静脉压或肺动脉压升高以及心腔扩大等。对成人先天性心脏病患者，出现血栓并成功溶栓后，一般建议继续维生素K 拮抗剂等抗凝治疗以防再次出现血栓。对儿童患者是否采用这样的抗凝策略尚未明确，但一般会延长抗凝时间。

5.3溶栓治疗 在血流动力学不稳定的成年肺动脉栓塞患者中，溶栓治疗已经证明是一种有效的治疗手段。目前根据溶栓药物发展的先后可将其分为三代，也可根据对纤溶酶激活的方式分为非特异性纤溶酶原激活剂和特异性纤溶酶原激活剂。常用药物包括尿激酶、链激酶、阿普替酶、瑞普替酶等。特异性纤溶酶原激活剂可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，其溶栓治疗的血管再通率高，对全身性纤溶活性影响较小，出血风险低，效果优于非特异性纤溶酶原激活剂。一项纳入28 例出现心内血栓的Fontan 成人患者的回顾性研究中，4 例患者接受了溶栓治疗，分别是1 例血流动力学不稳定患者、1 例状态稳定患者、2 例接受维生素K 拮抗剂治疗后血栓持续进展患者，4 例患者中仅1 例患者成功溶栓并存活（25%）[19]。一项系统性回顾研究中，67 例血栓栓塞的患者中18 例接受溶栓治疗，成功溶栓并存活的患者为7 例（37%）[11]。

溶栓治疗主要风险是出血，据报道发生率为20%～30%[20]。心内血栓在溶栓过程中可能出现脱落而增加额外的风险，虽然这种情况很少见[34]，Fontan 患者的右心血栓可能进入肺血管引起慢性肺血管阻力升高。全身系统性溶栓治疗一般仅针对血流动力学不稳定的Fontan 血栓栓塞患者，并且应该进行多学科会诊制定个体化的治疗方案。

导管溶栓术作为一项新技术，通过导管原位应用低剂量的溶栓药，同时通过超声波机械碎栓来达到溶栓效果。有报道在Fontan 患者的右房血栓和肺动脉血栓中应用此技术并获得良好效果[21]。类似中风管理策略，Fontan 患者大脑血栓栓塞应用溶栓治疗的时间窗为4 小时左右。

5.4栓子清除术 手术取栓适用于血栓栓塞后血流动力学不稳定或者接受抗凝治疗后血栓持续进展的Fontan 患者。在前文提到的针对血栓栓塞Fontan 患者的回顾性研究中，7 例患者接受了手术取栓，其中4 例（57%）存活[22]。另一项报道中，19 例血栓栓塞后进行手术取栓的患者最终9例存活（47%）[23]。也有报道出现肺动脉血栓的Fontan 患者可以通过经皮导管取栓[24]。笔者单位1 例成人Fontan 患者术后出现脑血管血栓栓塞，在急诊取栓治疗时间窗内及时进行经皮导管取栓手术，术后效果和恢复良好（图3）。

图3 一例成人Fontan 术后脑卒中患者在时间窗内及时接受取栓治疗

6 小结

Fontan 术后早期和长期随访过程中，血栓栓塞是主要并发症之一，会导致死亡率升高。Fontan 患者术后形成血栓的因素很多，都可以归结为Virchow 血栓三要素：血流瘀滞、内皮损伤及高凝状态。这些因素的影响对每个患者来说都不一样，其临床表现也尚未明确。血栓栓塞的检查主要是通过经胸超声心动图来完成，尽管这种方式可能会遗漏很多无症状的血栓栓塞。对于怀疑存在血栓栓塞的患者，在常规复查期间可以采用经食道超声心动图、磁共振或血管造影来明确诊断。

关于Fontan 患者血栓栓塞的预防，各种抗凝和抗血小板治疗的效果优劣还有待明确。维生素K 拮抗剂是报道和研究最多的抗凝治疗方式，而非维生素K 拮抗剂类口服抗凝药的应用经验尚少。Fontan 术后早期到术后10 年之间血栓栓塞的风险更高，因此可以采取阶段式的治疗方案。术后接受抗凝治疗3 ～12 个月，之后在儿童期转为抗血小板治疗。等患者到成年期或出现明确的血栓风险或血栓栓塞时可改回抗凝治疗。

Fontan 患者出现血栓栓塞后有不同的治疗方式，包括强化抗凝治疗、溶栓治疗及手术取栓等。治疗方案的选择应该根据患者的情况制定个体化方案，同时还要结合血栓的位置和大小，以及特定的Fontan 病理生理特点。

综上，还需要进一步的研究来对比各种不同的血栓预防策略、可能的血栓风险因素以及血栓治疗方案，不断提高Fontan 患者术后的远期存活率和生存质量。