百日咳流行病学特征及防控进展

李宏森 综述，梁疆莉，2，杨净思，2 审校

1.中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所，云南 昆明 650118；2.昆明市新发突发高致病性病原体疫苗研发和产业化企业科技创新中心，云南 昆明 650118

百日咳是由百日咳杆菌引起的传染性极强的呼吸系统疾病，最早可追溯到中世纪，许多欧洲国家均报道过百日咳暴发流行。因其在婴儿和儿童中的严重程度，被认为是一种危险的，甚至无法治疗的致命疾病［1］。直至20世纪初，百日咳的病原体才被发现并分离［1-2］。

20 世纪40 年代，第1 个真正的全细胞百日咳（whole cell pertussis，wP）疫苗在美国问世，其与破伤风和白喉类毒素联合制备的全细胞百白破疫苗（diphtheria-tetanus-whole cell pertussis vaccine，DTwP）的广泛使用大大降低了百日咳的发病率［1］。但DTwP疫苗不良反应不断报道，许多国家因此停止了DTwP接种［3］。20 世纪90 年代，新研发的无细胞百白破疫苗（diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccine，DTaP）被证实不良反应更少，耐受性更好，但之后的随访表明，DTaP疫苗的保护作用逐渐减弱［1］，美国、英国、澳大利亚等疫苗高覆盖率的发达国家出现百日咳的集中暴发流行，青少年和成人病例显著增多，这种现象被称为“百日咳再现”［4］。

近年来，使用无细胞百日咳（acellular pertussis，aP）疫苗的中国和部分仍在使用wP 疫苗的国家也报道了百日咳报告发病率持续升高的趋势［5-8］，说明百日咳再现已不局限于使用aP 疫苗的发达国家。因此，进一步了解百日咳的流行病学特征对于研发更有效的百日咳疫苗以及更好地预防和早日消除百日咳至关重要。本文对国内外百日咳的发病概况、时间分布和人群分布等基本流行特征、血清流行病学特征（血清抗体水平变化）、分子流行病学特征（流行株基因变化）及其防控进展作一综述。

1 百日咳基本流行特征

1.1 百日咳的发病概况 中国部分地区的调查表明，近年来百日咳发病率的总体呈上升趋势［9-11］，其发病率经历了3 个阶段：①1998—2006 年wP 疫苗时期，发病率呈下降趋势；②2006 — 2012 年同时使用wP和aP 疫苗期间，发病率稳定在低谷；③2012 年aP 疫苗完全取代wP 疫苗后，发病率再次升高，见图1［12］。最新的调查表明，中国百日咳年均发病率（／10 万）在2018、2019、2020、2021年分别为1.59、2.15、0.32和0.68，较2015—2017年年均发病率（0.55／10万）分别上升了189.09%、290.91%、-41.82%和23.64%［13］，2020 和2021 年发病率突然下降可能与COVID-19 疫情防控有关。中国调查发现，百日咳的发病率存在“高-低-高-低”不规则波动的特点，一般2 ～5 年出现1次发病高峰［14］。

图1 中国1998—2018年间接种不同类型疫苗的百日咳报告病例数Fig.1 Number of reported cases of pertussis by vaccination types in China from 1998 to 2018

英国的百日咳发病率也经历了类似中国的3 个阶段，不同的是，在百日咳发病率的下降趋势期间，发病率呈现出4 年的流行周期，但百日咳再现之后并未表现出周期性［15］。美国的研究表明，虽然百日咳的发病率呈现周期性，但随着时间的推移，发病率显著增加。非高峰年的平均发病率为（3.4 ～5.9）／10 万，增长1.7 倍；高峰年的平均发病率为（8.7 ～15.4）／10万，增长1.8倍［16］。同样，乌克兰百日咳的发病周期为5 年，但乌克兰百日咳的年平均发病率在22 年间从（4.91 ～5.54）／10 万增加到（5.48 ～7.06）／10 万［17］。百日咳流行的周期性具有地域差异。美国的调查显示，虽然总体趋势显示全国发病率每2 ～5 年达到峰值，但地区分析表明，一些地区的流行周期与全国不同［16］。

1.2 时间分布 百日咳作为一种呼吸道疾病，其传播会受到季节变化的影响。但百日咳季节性的性质和程度缺乏共识，不同国家对于百日咳感染高峰时间的报道不同［18］。中国部分地区的调查表明，百日咳1 年四季均有发病，3—9 月普遍为百日咳发病高峰期，7 — 8 月达峰值，呈现出夏秋高、冬春低的特点［8，10］。西班牙、瑞士、摩洛哥百日咳的发病率也呈现出夏秋高、冬春低的周期性变化［19-21］。但越南、澳大利亚的研究表明，百日咳的发病率呈春夏高、秋冬低的周期性变化，除部分地区的高峰期有所偏差外，大多数地区峰值幅度和时间均相似［18，22］。

1.3 人群分布 巴西和中国的研究表明，百日咳病例主要集中在1 岁以下婴儿中［23-24］。中国的调查表明，各年龄段百日咳发病数所占比例在发生变化，＜1 岁人群所占比例由2004 年的14.00%逐渐增长至峰值（68.00%）；1 ～5 岁人群所占比例由2004 年的63.00%逐渐减少至26.00%；＞5岁人群由2004年的23.00%逐渐减少至6.00%［9］。在使用wP 疫苗的非洲和泰国，大多数病例发生在年龄太小而不能完成疫苗基础免疫的儿童中［25-26］。但欧洲地区百日咳的发病高峰年龄正逐渐增高，发病高峰人群逐渐从幼儿到学龄儿童、从学龄儿童到青少年、从青少年到成人［27］。此外，中国浙江省调查发现，在所有百日咳病例中，未接种疫苗者占32.56%，接种疫苗不全者占36.71%［28］；在疫苗覆盖率低的中、低收入国家，百日咳病例主要集中于未接种疫苗人群［24，29］。表明未接种疫苗仍是百日咳发病的最大危险因素。

对于青少年、成人和老年人在感染人群中所占比例越来越高，有研究表明，部分原因是aP 疫苗取代wP疫苗后导致免疫力减弱［30-31］。但对于包括中国在内的使用aP 疫苗的发展中国家，百日咳的年龄分布与发达国家不同的原因则可能是国家缺乏针对青少年和成人百日咳的监测系统，公众及医护人员对青少年和成人百日咳感染的认识不足以及实验室的诊断水平不高等［32-33］。

2 百日咳血清流行病学特征

国家疫苗接种策略涵盖的感染血清监测十分重要，因为其提供了有关感染负担和人群免疫情况的相关信息［34］。百日咳的保护性免疫通过体液免疫和细胞免疫实现。但抗百日咳抗体仍被认为是最好的免疫标志物，由于百日咳毒素（pertussis toxin，PT）是百日咳杆菌所特有的，抗PT-IgG 常作为百日咳的病原学标志物［34］。

众所周知，接种aP 疫苗后抗体水平会逐渐下降，接种wP 疫苗后抗体水平也会逐渐下降，只是下降速度不同。研究表明，aP疫苗初次免疫后，抗体水平在迅速升高后迅速下降（约2个月），约1年后抗体水平接近检测下限，加强免疫后，抗体水平也会在1年后开始下降［35-37］。wP 疫苗免疫初期免疫原性较差，抗体水平不会迅速升高，加强免疫后，抗体水平在3 ～4年后开始下降［38-39］。

2.1 aP疫苗国家在爱沙尼亚，尽管总体疫苗覆盖率很高，但针对儿童和青少年的调查表明，几乎一半（48.7%）研究对象的抗PT-IgG 浓度低于检测试剂盒的检测下限（5 IU／mL）。整个队列中抗PT-IgG的几何平均浓度（geometric mean concentration，GMC）较低，为7.4 IU／mL。GMC 在接种疫苗的年龄组（3 个月～1 岁、2 岁、7 和8 岁）明显较高，但在接下来的年龄组中观察到快速下降，与3 个月～10 岁人群相比，11 ～17 岁人群中未检测到抗体水平的比例明显更高。此外，与年龄较大的年龄组相比，年龄较小的年龄组对基础免疫和加强免疫的抗体反应有明显增强的趋势，抗体水平分别为24.0 和8.4 IU／mL［40］。针对成人的调查表明，成人与儿童的血清流行病学特征相似，且抗PT-IgG 浓度最高的年龄组是年轻人（20 ～29岁）。过去，该年龄组在2岁时只接种了1剂强化疫苗，且在爱沙尼亚免疫覆盖率较低的时期，他们还是婴儿，这表明该年龄组的抗PT-IgG 来源于活动性或新近发生的百日咳感染［41］。

前文提到，中、低收入国家缺乏成人百日咳监测系统以及无成人百白破的加强免疫，因此，关于成人百日咳的血清流行病学数据主要来自于欧美发达国家。在欧盟国家中，很大比例成年人的抗PT-IgG 浓度很低，抗PT-IgG的GMC范围为7.2 ～14.8 IU／mL，小部分人无法检测到［34］。匈牙利的研究表明，约85%的受试者血清抗PT-IgG 呈阴性，该群体在易受百日咳感染的同时，还可能将这种感染传染给易感婴儿［42］。表明尽管实施了良好的儿童基础免疫及成人加强免疫策略，但抗体水平均在基础免疫和加强免疫几年后开始降低，百日咳在欧盟各国的成年人中仍显著传播［34］。为探究孕妇抗PT-IgG是否可能作为婴儿保护性抗体的潜在来源，加拿大还评估了孕妇的抗PT-IgG 水平，结果发现，59%的孕妇检测不到抗PT-IgG（水平低于检测下限10 EU／mL），78%的孕妇抗PT-IgG 水平＜20 EU／mL，表明本身易受百日咳感染的同时不太可能成为婴儿保护性抗体的来源［43］。美国的一项研究表明，在妊娠晚期接种成人百白破的孕妇所生婴儿脐带血中抗PT-IgG 的GMC为47.3 IU／mL，而未接种成人百白破的孕妇所生婴儿脐带血中抗PT-IgG 的GMC 为12.9 IU／mL，表明孕妇在妊娠晚期接种成人百白破与婴儿抗PT-IgG水平升高有关［44］。

2.2 wP疫苗国家由于成本低，许多中、低收入国家仍使用wP 疫苗接种。泰国的调查显示，随着时间的推移，携带保护性抗体的青少年比例逐渐下降，表明在最后1 次接种疫苗后，疫苗诱导的抗体降低［45］。柬埔寨婴儿期全程接种疫苗的3 ～15 岁儿童中，只有47%血清抗PT-IgG 阳性，且血清抗PT-IgG 阳性儿童的比例随着年龄的增长而显著增加。但柬埔寨百日咳免疫计划只包括6、10、14 周龄，表明年龄较大的儿童血清抗PT-IgG 阳性主要来源于自然感染，百日咳仍在接种疫苗的柬埔寨儿童和青少年中流行［46］。在老挝，血清阴性率非常高，与过去12 个月内接种过疫苗的人群相比，20 个月前接种过疫苗的人群血清阴性率更高，分别为32.1%和42.5%，提示抗体降低［47］。在突尼斯，35.2%的受试者未检出抗PT-IgG，该比例在7、8、12 岁受试者中最高，表明在18 月龄接种最后1 剂疫苗后，疫苗获得性免疫力逐渐下降［48］。

2.3 中国 中国目前使用的是aP 疫苗，但中国引入aP 疫苗的时间较晚，且中国的百日咳监测系统覆盖的人群不全面以及无学龄儿童、青少年和成人百日咳疫苗的加强免疫［49］。因此，中国百日咳的血清流行病学特征与使用aP 疫苗的西方发达国家存在一定差异。

中国部分地区的调查发现，全人群的GMC 普遍较低［50-51］。研究发现，0 ～6 岁年龄组的GMC 为5.99 IU／mL，GMC 在3 ～6 月龄之间遵循一种上升趋势，从2.70 IU／mL上升至最高值（12.00 IU／mL），随后开始下降；加强免疫后，GMC 再次升高，第2 个峰值出现在2 岁，为6.09 IU／mL；3 岁开始再次下降，6 岁降至最低，为3.72 IU／mL［51］。该趋势与中国百白破的免疫规划程序（3、4、5 月龄3 次初次免疫及18 ～23 月龄1 次加强免疫）相关［52-53］。＞6 岁年龄组抗PT-IgG GMC 总体为5.67 IU／mL，GMC 在6 ～9岁呈上升趋势，从3.72 IU／mL上升至7.02 IU／mL，之后保持在4.5 IU／mL 以上并趋于平稳，见图2［51］。与之相对应的是，血清估计感染率从学龄儿童开始增加，在9 岁左右达高峰［51］。上述结果可能的原因是6 岁之前抗体水平的升高主要来源于疫苗接种，而学龄期以后抗体水平的再次升高则主要来源于自然感染［51］。

图2 中国各年龄组抗PT-IgG GMC分布Fig.2 GMC distribution of anti-PT-IgG by age groups in China

3 百日咳分子流行病学特征

3.1 aP 疫苗国家 引入aP 疫苗后，大多数国家报道称百日咳杆菌黏附素（pertactin，Prn）-菌株的频率呈持续上升趋势，法国的研究表明，百日咳杆菌Prn-菌株的比例从2003 年的0 稳步上升至2018 年的48.4%［54-56］。最新的研究表明，prn+是wP疫苗时代最适应的基因型，prn-是aP 疫苗时代最适应的基因型，在引入aP 疫苗后，Prn-菌株的适应度平均为Prn+菌株的1.26倍，见图3［57］。日本在广泛引入不含Prn的aP 疫苗后，Prn-菌株的频率出现了下降［54］。因此，如长期保持含Prn的aP疫苗接种，预计未来Prn-菌株的频率将进一步增加［55］。

图3 不同疫苗时代PRN缺陷对不同潜在基因型的影响Fig.3 Effects of PRN defects on different potential genotypes in different vaccine ages

抗PT-IgG GMC（IU／mL）包含欧洲9 个国家的一项研究表明，引入aP 疫苗后，现有菌株的毒力相关基因变得与以往不同：①疫苗株的ptxA等位基因为ptxA2或ptxA4，但目前所有分离菌株均为ptxA1；②疫苗株的ptxP等位基因为ptxP1，在早期研究中，ptxP1和ptxP3的频率相似（分别为39%和50%），但目前所有分离菌株95.5%为ptxP3；③疫苗株的prn等位基因为prn1或prn7，但目前共检测到4 种prn等位基因：prn1、prn2、prn3和prn9，最常见的是prn2（96.2%）［56］；④对于fim3或fim2等位基因，在早期研究中，fim3占主导地位，目前产生Fim2的菌株比例持续上升，占45.3%［55-56］。多位点可变数目串联重复序列分析（multiple locus variable-number tandem repeat analysis，MLVA）分型还表明，80.8%的菌株为MT27［56］。日本使用的疫苗株为TohamaⅠ（ptxA2-ptxP1-prn1），但研究表明，与之差异明显的基因型为ptxA1-ptxP3-prn2的菌株比例正逐渐扩大［54］。关于菌株耐药性，多项研究均表明，aP 疫苗国家的流行株均对大环内酯类抗生素（如红霉素）敏感，只有日本在2020 年首次报道了大环内酯类抗生素耐药菌株的出现［58-60］。

3.2 wP 疫苗国家 从使用wP 疫苗的国家收集的百日咳杆菌基因组亚型的数据很少，因此，这些国家和使用aP 疫苗的国家之间是否发生传播尚无足够的资料，限制了对百日咳杆菌在不同疫苗接种策略国家之间多样性驱动因素的了解［61］。

那些使用wP 疫苗的国家均无关于Prn-菌株的报道，这种情况与使用aP 疫苗的发达国家形成鲜明对比［6-7，61］。之前的研究表明，wP 疫苗与aP 疫苗因选择压力不同确实会选择不同的百日咳杆菌种群［62-63］。但现有的研究发现，几乎所有百日咳杆菌分离菌株的基因型均为ptxP3-ptxA1-prn2，与疫苗株（伊朗：ptxP2-ptxA1-prn1，突尼斯：ptxP1-ptxA1-prn1）的等位基因谱不完全匹配，表明百日咳杆菌菌株在系统发育和抗原性上与使用aP 疫苗的发达国家流行的菌株密切相关，几乎所有菌株均对红霉素敏感也说明了这一点［6-7，61，64-65］。在阿根廷2000 — 2017年间的百日咳杆菌分离株中，90.6%的菌株基因型为ptxP3-ptxA1-prn2-fim3-2。ptxP1、ptxP4和prn1等位基因是在2004 年以前检出的，从2004 年开始，ptxP3位点占主导地位，不同于疫苗生产菌株ptxP1。关于fim，只有2016 年的1 株为fim2，其余分离株均为fim3［6］。伊朗的ptxP3菌株分为8 个分支，每个分支与美国、英国和加拿大等其他国家的菌株密切相关，提示百日咳杆菌种群与西方发达国家的这种相似并不是由于出现了新的超强毒力克隆或单一谱系的扩大。此外，在伊朗还发现了1 个新的等位基因prn9，所有prn9分离株均是在2013年后分离的，从2013年的12.5%上升至2016年的27%［7］。

3.3 中国 与同样使用aP 疫苗的西方发达国家不同的是，中国对红霉素耐药的百日咳杆菌菌株所占比例迅速扩大，原因是红霉素等大环内酯类药物作为治疗百日咳杆菌感染的经验性药物在我国的滥用，且这种耐药性菌株的大量出现是在中国2012 年aP疫苗完全取代wP疫苗之后，提示国产aP疫苗无法抑制红霉素耐药性菌株在我国的传播，继续滥用抗生素将进一步扩大该比例［66］。北方地区研究表明，几乎所有菌株的毒力相关基因均为ptxA1-ptxC1-ptxP1-prn1-fim2-1-fim3A-tcfA2。进一步研究发现，ptxP1菌株均对红霉素高度耐药，均存在23S rRNA基因A20-47G 突变；ptxP3菌株均对红霉素敏感。经MLVA 分型发现的3 个优势型别MT104、MT55 和MT195 的等位基因图谱与上述结果一致。这些结果表明，ptxP1菌株在中国的流行仍较高，与ptxP3菌株更流行的全球趋势不同［12］。但在上海，携带ptxP3等位基因的百日咳杆菌菌株已达41.13%，类似发达国家的趋势［67］。在深圳，所有菌株与国产aP疫苗株CS（ptxA2-ptxC1-ptxP1-prn1-fim2-1-fim3A-tcfA2）差异明显。携带ptxP3等位基因的百日咳杆菌菌株占62%，与发达国家的进化趋势一致。所有菌株含有与疫苗株相同的fim2-1和fim3-1基因，表明这两个抗原相关基因相对保守［68］。

4 百日咳防控进展

传染病的防控从3 方面下手：控制传染源、切断传播途径、保护易感人群。根据百日咳的流行病学特征，目前各国制定的防控措施大同小异，主要围绕疫苗接种策略展开。

4.1 疫苗接种策略 据估计，在完成基础免疫后，患百日咳的几率随年龄线性增加，平均每年增加42%。在完成基础免疫5 年后，最初95%的有效性将下降至71%，而在同一时期内，90%的有效性将下降至42%［69］。疫苗基础免疫之后抗体水平会逐渐下降，证明在学龄前需加强免疫以避免百日咳的广泛传播。同样，接种疫苗后获得的保护性免疫丧失使青少年和成人易再次感染。而青少年和成人接种百日咳疫苗具有双重价值：直接保护接种过疫苗的个体，增强人群的免疫水平；在减少细菌循环的同时确保最大限度地保护婴儿［70］。

新生儿的免疫系统不成熟，不能保护其免受感染。同时，新生儿因年龄太小而不能接种疫苗，只能依赖母传抗体进行保护，直至完成疫苗基础免疫［71］。有研究表明，妊娠期间接种成人加强疫苗的孕妇及其新生儿的GMC 显著高于未接种的孕妇及其新生儿［71-72］。妊娠期间加强免疫目前被认为是最有效的疫苗接种策略，不仅可有效保护孕妇，还可保护婴儿在开始基础免疫前的头几个月免于严重百日咳和相关死亡［73］。

蚕茧策略是对儿童环境中直接接触的个人（父母、祖父母、兄弟姐妹、与儿童同住的其他家庭成员等）进行疫苗接种，以避免疾病传播。尽管实施该策略可能存在困难，但其保护了母亲在妊娠期间未接种疫苗的儿童。在澳大利亚、法国、德国和美国等国家，这项措施于2000年推出［74］。

4.2 百日咳新型疫苗 虽然优化疫苗接种策略对全人群抵抗百日咳具有一定作用，但始终避免不了疫苗接种后免疫力迅速减弱的问题。虽然目前广泛使用的aP 疫苗可诱导有效的IgG 和Th2 细胞应答［75］，但小鼠和狒狒百日咳感染模型的研究表明，需强大的Th1 和Th17 细胞应答才能获得最佳的保护性免疫［76-77］。局部免疫，特别是产生组织驻留记忆T细胞（TRM）反应的IL-17 以及黏膜IgA 可能是诱导鼻腔灭菌保护性免疫的核心［78］，因此，设计新型百日咳疫苗的策略必须考虑呼吸道黏膜免疫的诱导。新的百日咳疫苗正在开发中，包括百日咳减毒活疫苗、百日咳外膜囊泡（outer membrane vesicle，OMV）疫苗或用新型佐剂配制的aP疫苗。

OMV 疫苗较aP 疫苗具有的1 个优势是，其天然构象中含有更多种类的细菌抗原，可引发更广泛的免疫反应［79］。小鼠研究表明，经肠外给药的百日咳OMV 疫苗可产生混合的Th1／Th2／Th17 反应以及CD4+TRM，其保护作用高于aP 疫苗，同时显示出更好的安全性［80-81］。最新发表的新型佐剂aP 疫苗包括CpG 1018 佐剂aP 疫苗和c-di-GMP 佐剂aP 疫苗。研究表明，这些新型佐剂aP 疫苗在系统和黏膜上可诱导强大的体液和细胞免疫，产生更好的抗体和更强的Th1、Th17 应答。在百日咳攻毒后，接种新型佐剂aP 疫苗的小鼠表现出更好的保护作用，肺部炎性细胞浸润减少，上呼吸道和下呼吸道细菌载量降低［82-83］。

目前处于最先进开发阶段的新型疫苗是巴斯德里尔研究所和法国国家健康和医学研究所开发的百日咳减毒活疫苗BPZE1。研究表明，单次鼻腔给药后，其可保护小鼠免受肺部和鼻腔定植，并诱导全身和局部免疫反应，包括鼻腔组织中产生IL-17 的TRM［84］。在狒狒模型中，单剂量BPZE1 在受到高致病性菌株攻击时提供对百日咳疾病的保护，并使鼻咽定植减少99.998%［85］。人体研究表明，BPZE1 在年轻人中是安全的，能够短暂定植在鼻咽部，并诱导针对百日咳抗原的广泛的抗体反应和强大的细胞免疫反应［86-87］。2019 年进行的Ⅱ期临床试验首次证明了BPZE1 能够减少人类百日咳杆菌的感染，及其在鼻腔诱导局部分泌性IgA反应的能力［88］。

4.3 监测系统 百日咳再现和暴发的报告主要来自发达国家，因为这些国家拥有先进的诊断设施和传染病监测系统。百日咳的疾病负担在亚洲国家如中国、印度、巴基斯坦和其他人口众多的国家被严重低估［89］。传统认知将百日咳作为一种儿童疾病，一些社区医生可能缺乏对其作为一种疾病或老年群体作为携带者存在的认识，因此很可能被忽视。在中国，通过一个全国性基于互联网的直接报告信息系统（法定传染病报告系统）对疾病进行强制性报告［90］。但我国的百日咳监测系统仍有待完善，百日咳监测系统的完善应包括明确百日咳监测病例的定义及病例分类，建立统一的、临床上简单可行的采样方法和实验室检测手段，规范百日咳病例的报告管理及疫情处置措施［91］。

5 小结与展望

综上所述，近年来百日咳的发病率在全球范围内普遍呈上升趋势。可能与以下原因有关：①百日咳流行具有周期性。即使在疫苗接种时代，也一般2 ～5 年出现1 次发病高峰，且在美国等国家，每次流行的下一个周期比上一个周期的发病率高。②现有的百日咳疫苗无论是wP 还是aP 均不能提供长期的保护，特别是aP 疫苗的保护效果相对较低，免疫持久性缩短。接种疫苗后，由于血清抗体水平的衰减导致疫苗保护力逐渐减弱，从而导致百日咳发病逐渐大龄化和成人化，而成人百日咳又可潜在传播给因年龄太小而不能接种疫苗的新生儿。③百日咳疫苗的免疫程序不足。百日咳疫苗的保护效果会随着时间延长而降低，而大多数国家的百日咳疫苗免疫程序只涵盖了婴幼儿。④疫苗选择压力导致病原体基因的变异。正如前文所提到的，无论接种何种疫苗（即使是wP 疫苗），百日咳杆菌流行株的基因均在不断变化。⑤国家（特别是低收入和发展中国家）百日咳监控系统的逐步完善，实验室诊断水平和医务人员诊断意识的提高以及报告百日咳病例的医疗机构和地区增加，提高了百日咳的检出率和报告率。

基于百日咳的流行病学特征、现有疫苗接种策略以及百日咳监测系统不全（以中国为例）的原因，呼吁权威部门从国家层面完善百日咳监控系统和修订百白破联合疫苗免疫策略。基于中国无学龄儿童、青少年和成人百日咳疫苗的加强免疫，而百白破联合疫苗又不能提供长期保护，中国可在现有免疫程序基础上，对抗体水平下降至不在保护范围内或婴幼儿接触的高危人群加强免疫，包括对学龄儿童、青少年、成年人以及孕妇的加强免疫，以减少百日咳在人群中的循环，从而提升百日咳的整体防护水平。由于wP 和aP 疫苗的使用均会导致百日咳杆菌流行株的基因变化，应深入了解掌握中国百日咳杆菌的分子流行病学特征，以筛选出新的百日咳疫苗候选株。同时，应鼓励百日咳新型疫苗的研发，并加快青少年、成人及孕妇百日咳疫苗的研发。