基于帕累托图的门急诊β-内酰胺类抗菌药物不合理用药分析

刘立丽,张雪莹

加强医疗机构抗菌药物合理应用是控制细菌耐药,保障医疗质量和安全的重要内容之一。在门急诊抗菌药物中,β-内酰胺类抗菌药物疗效可靠,应用广泛,涉及多系统常见感染的治疗。但近年来文献对β-内酰胺类抗菌药物的不合理用药分析甚少。因此,及时调研和分析门急诊处方中存在的不合理用药情况,为医师、药师提供警戒信息十分必要。现抽取2021年1月—2023年7月北京市昌平区中西医结合医院β-内酰胺类抗菌药物不合理处方,利用帕累托图对数据进行分析,归纳总结导致不合理现象的主要因素、次要因素和一般因素,从而有针对性地指导合理用药,提高医疗质量。

1 资料与方法

1.1 资料来源 利用合理用药检测系统,随机抽取2021年1月—2023年7月北京市昌平区中西医结合医院门急诊抗菌药物医师处方(每位医师最少抽取50张)进行人工点评,从中选取β-内酰胺类不合理处方进行汇总分析。

1.2 用药合理性判断 依据药品说明书、《医院处方点评管理规范》《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》《北京市医疗机构处方专项点评指南(试行)》、各类抗感染相关指南、权威的专家共识等。不合理处方均为点评公示、抗感染领域专家和医师本人认可的问题处方。

1.3 分析方法 利用Execl整理数据,将不合理问题类型和涉及抗感染部位利用帕累托图进行主次分析。累计构成比在0～80%区间范围,为主要因素;累计构成比在80%～90%区间范围,为次要因素;累计构成比在90%～100%区间范围,为一般因素[1]。

2 结 果

2.1 不合理用药情况 2021年1月—2023年7月医院门急诊共发现不合理抗菌药物处方1 655张,其中β-内酰胺类处方723张,占比43.69%,不合理问题共742例次。不合理问题涉及药品中,三代头孢菌素占比最多,为69.54%;其次为酶抑制剂复方制剂,占比16.85%。青霉素类和二代头孢菌素的不合理问题类型主要为用法用量不适宜,三代头孢菌素和酶抑制剂复方制剂的不合理问题类型主要为适应证不适宜和遴选药品不适宜,见表1。

表1 不合理问题类型分布情况 [例次(%)]

2.2 帕累托图分析

2.2.1 不合理问题类型分布及因素分类:适应证不适宜(50.81%)、遴选药品不适宜(25.74%),累计构成比在0～80%,为主要因素;用法用量不适宜(21.97%)、联合用药不适宜(0.81%)、给药途径不适宜(0.40%)、重复用药(0.27%),累计构成比在80%～100%,分别为次要因素和一般因素,见图1。

图1 不合理问题类型帕累托图

2.2.2 不合理处方涉及感染部位:皮肤软组织(35.96%)、下呼吸道(17.70%)、上呼吸道(16.60%)、皮肤软组织感染的预防用药(6.64%),累计构成比0～80%,为主要因素;消化系统(6.22%)、泌尿生殖系统(5.26%),累计构成比在80%～90%,为次要因素;盆腹腔、耳鼻喉、眼科、口腔、骨关节等累计构成比在90%～100%,为一般因素,见图2。

图2 不合理处方涉及感染部位

3 讨 论

3.1 适应证不适宜 适应证不适宜主要指开具药品的适应证、功能主治、作用用途与临床诊断或病情不符。本次回顾性分析共发现β-内酰胺类抗菌药适应证不适宜问题377例次,占比50.81%。其中三代头孢菌素占比较大(42.05%)。

3.1.1 疾病谱差异相关的适应证不适宜:寻找病因在疾病治疗中占有重要地位,错误的治疗方案不仅导致资源浪费,还会引发不良事件。处方点评中发现部分与感染症状相似的疾病或表现,被误判为细菌感染,错误使用抗菌药物。案例1:痛风性关节炎常表现为受累关节及周围软组织红肿热痛。病因主要为尿酸升高,主要治疗方案应以降低尿酸、碱化尿液和发作期间的抗炎镇痛治疗为主,无应用抗细菌性炎症药物的指征[2]。案例2:疱疹性咽峡炎常表现为咽痛、发热,与普通上呼吸道感染类似,病原主要为肠道病毒EV-71、柯萨奇病毒和埃可病毒。目前尚无特效抗病毒药物,既往早期使用抗病毒药物利巴韦林有一定疗效。部分患者起病时血常规中白细胞和中性粒细胞计数等升高,但无法确定细菌感染,仍需次日监测指标是否上升,如无细菌感染依据,无需使用抗菌药物[3]。案例3:细菌性结膜炎使用口服头孢菌素。临床上除沙眼衣原体及淋病奈瑟菌相关结膜炎有全身应用抗菌药物外,细菌性结膜炎常以局部、多次应用广谱抗菌药,不推荐常规全身给药。

3.1.2 抗菌谱差异相关的适应证不适宜 案例1:诊断支原体感染,处方给予β-内酰胺类抗菌药物。虽该类抗菌药物抗菌谱广泛,但对支原体无效。支原体感染应根据疾病部位、发病特点及耐药趋势选用大环内酯类、四环素类、喹诺酮类等。案例2:青霉素用于泌尿系统感染和腹腔感染。青霉素在A族链球菌治疗中抗菌力度强,且不产酶,目前未发现对青霉素耐药的A族链球菌,因此在治疗链球菌相关的扁桃体炎、化脓性扁桃体炎时疗效优于头孢菌素类药物,是一线治疗药物[4]。但青霉素对革兰阴性菌,如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌等无效,因此,对以革兰阴性菌感染为主的泌尿系统感染和腹腔感染等抗感染方案中不推荐上述药物。案例3:头孢克肟用于皮肤软组织感染。根据循证证据、指南及说明书等权威证据支持,皮肤软组织感染,尤其是化脓性感染常见致病菌以金黄色葡萄球菌为主,而头孢克肟对金黄色葡萄球菌效果较差,不适用于上述感染的经验治疗。该药抗菌谱主要以阴性杆菌、淋球菌、卡他莫拉菌等为主。

3.1.3 预防应用抗菌药物相关的适应证不适宜:案例:上尿路结石患者超适应证应用头孢菌素。在上尿路结石围术期抗菌药物应用中,国内目前仍存在术前抗菌药物应用指征把握不佳、无感染高危因素患者术前术后盲目过度应用抗菌药物等情况[5],与本次β-内酰胺类不合理用药情况类似。根据相关专家建议:如患者处于围术期,首先进行风险评估,根据感染风险程度、细菌负荷程度等严格把握预防用药的适应证、时机、疗程,保证安全合理预防用药;如患者无围术期,不推荐常规给予头孢菌素预防细菌感染。

3.2 遴选药品不适宜 遴选药品不适宜是指患者有使用某类药物的指征,但相对老年、儿童、肝肾功能异常等特殊人群或所遴选药品与疾病轻重程度不符等情况。这类不合理问题共191例次,占25.74%。涉及药品中三代头孢菌素最多,共118例次,其次为酶抑制剂复方制剂66例次。药品遴选不恰当,可能导致疾病控制不佳、发生不良反应、抗菌药物资源浪费等诸多问题,值得医师、药师重点关注。

3.2.1 头孢他啶的药品遴选不适宜:案例1:处方诊断膀胱炎,给予头孢他啶注射液静脉滴注。该药抗菌谱以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌为主,与尿路感染常见致病菌相符,且该药在尿路中浓度可达80%～90%,适用于泌尿系统感染。根据尿路感染相关指南建议膀胱炎应选用口服剂型。该处方违背了能口服不注射的原则[6]。案例2:处方中将头孢他啶用于无基础疾病的支气管炎、肺炎患者。对无基础疾病的社区获得性下呼吸道感染应首先考虑常见和多发的感染源,如支原体、肺炎链球菌、病毒等,推荐药物为阿奇霉素、多西环素、喹诺酮等[7]。头孢他啶对呼吸道感染常见致病菌肺炎链球菌效果较差,不适宜无基础疾病的年轻社区患者。该药主要用于可能伴发铜绿假单胞菌感染的患者,如合并支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纤维化等铜绿假单胞菌定植或感染的高风险患者下呼吸道感染[8]。因此,同样是肺部感染,针对患者不同的基础情况、感染来源(社区获得性、医院相关)、用药史、耐药菌情况等均有不同的用药方向和经验性用药策略。

3.2.2 头孢克肟的药品遴选不适宜:案例中多见不适宜情况为头孢克肟用于咽炎、扁桃体炎、无基础疾病的支气管炎。因该药对呼吸道感染常见致病菌肺炎链球菌效果不理想,不适用于呼吸道感染的经验用药,尤其不推荐用于无肺炎和基础疾病的支气管炎患者经验用药[9]。对合并危险因素且符合风险(口服类固醇激素、糖尿病、充血性心衰、住院史、年龄等)评估情况的支气管炎患者可选择阿莫西林或头孢呋辛[10]。虽国外头孢克肟说明书有对于咽炎、扁桃体炎的适应证,可能与该药对常见致病菌β溶血性链球菌的敏感相关。但在我国适应证中,考虑抗菌药物保护性使用原则,指南及说明书均不推荐把该药作为扁桃体炎、咽炎经验用药的遴选范围。从头孢克肟的现有研究来看:该药组织分布不明确,目前已知可分布在胆囊、扁桃体、上额窦、中耳和前列腺液。可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、化脓性链球菌引起的中耳炎,大肠埃希菌引起的非复杂泌尿系统感染,是非复杂淋球菌感染的一线口服用药。

3.2.3 头孢克洛的药品遴选不适宜:案例:处方诊断胆囊炎,给予头孢克洛。引起胆囊炎的菌群中以革兰阴性杆菌为主,占70%,前5位为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌。革兰阳性菌(30%)以肠球菌为主。权威指南推荐即使轻中度胆囊炎经验性治疗尽量选取针对广谱抗革兰阴性菌药物,同时联合抗厌氧菌的药物[11]。但头孢克洛对胆囊炎常见致病菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌敏感性不确定,在多数厌氧菌治疗(除消化链球菌外)中疗效不确定[12],单独应用抗菌效果不理想,应遴选其他对革兰阴性杆菌效果明确的二、三代头孢菌素如头孢呋辛、头孢曲松,同时联合硝基咪唑类,或直接使用带有酶抑制剂的复方制剂,如头孢哌酮钠舒巴坦钠等。头孢克洛易扩散到软组织间质中,能在中耳中达到良好治疗浓度,痰液中浓度很低,口感较好,适合儿科患者。

3.2.4 酶抑制剂复方制剂的药品遴选不适宜:各种β内酰胺酶产生是绝大多数革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制。因此,酶抑制剂的复方制剂应用于耐药菌相关感染。在医院该类不合理处方中,药品遴选不适宜是最突出的问题。多数不合理现象见于药品遴选过程中未综合耐药风险因素或评估不精准导致过度应用、抗菌药物遴选级别过高等。

酶抑制剂复方制剂中,两药联合的最佳配比也是遴选药品中十分重要的参考。针对抗感染治疗的不同场景,头孢哌酮钠舒巴坦钠的配比有2∶1、1∶1两种规格。当治疗严重感染或难治性感染时,需增加头孢哌酮使用剂量,但舒巴坦日最高剂量限制4 g/d,头孢哌酮舒巴坦(1∶1)中的头孢哌酮剂量还处于不足,舒巴坦剂量已达上限,需选择2∶1规格,或单独加用头孢哌酮的用量才能达到理想治疗效果。当治疗多重耐药、泛耐药、极端耐药鲍曼不动杆菌感染时,因舒巴坦对不动杆菌具有良好抗菌活性,剂量可增加至6.0 g/d,甚至8.0 g/d[13-14]。这时选用头孢哌酮钠舒巴坦钠(1∶1)更合适。

3.3 用法用量不适宜 用法用量不适宜163例次,占比21.97%,累计构成不合理处方的98.52%。典型案例1:针对肾功能不全的特殊人群,部分处方未适当减量,存在用药蓄积风险。临床实践中,应重点关注老年和肾功能不全患者,适时调整给药剂量。案例2:诊断为肺部感染,使用头孢西汀4 g每天1次。根据PK/PD原理,时间依赖性抗菌药物应遵循每日多次给药原则,以到达更好的疗效[15]。头孢西汀半衰期较短(0.8 h),应根据感染严重程度和类型每日4～6次给药。若多次静脉给药不便的患者,可考虑半衰期较长的抗菌药头孢曲松,或换用浓度依赖性抗菌药物莫西沙星,或口服生物利用度较好的其他抗菌药物。

3.4 联合用药不适宜 联合用药不适宜出现例次较少,仅6例次。主要表现为不必要的联合用药和联用后不良反应风险增加。案例1:诊断膀胱炎,处方联合使用头孢克肟与磷霉素氨丁三醇散。两药作用机制不同且各具优势,根据药代动力学及抗菌谱特点,一般选用经尿路中浓度较高、抗菌谱范围适宜尿路感染常见菌群的一种口服抗菌药即可,不必要联合两种抗菌药。案例2:处方中头孢菌素与含有乙醇成分的藿香正气水联用。目前,已有多项报道头孢菌素影响乙醇代谢导致双硫仑反应发生,因此不推荐上述药物联用。临床工作中含乙醇成分的药品信息隐蔽,临床药师应注意总结,为临床提供重要信息参考。

4 小 结

综上所述,医师对β-内酰胺类抗菌药物的临床应用仍存在较多问题。“说明书”不是合理用药唯一标准,说明书标注信息是书写处方的重要参考,也是法律依据的重要来源,最大限度满足医师的处方行为。但说明书中标注的信息相对滞后和粗略,不能反馈合理用药和优化方案的各类场景。因此,医师既要依赖说明书,更需参考循证证据(权威指南等),结合当地细菌耐药趋势、患者个体化因素、药代动力学及联合用药等信息选择合适治疗方案。药师在抗感染用药的选择和应用中起到重要作用,通过综合分析评价,为临床提供了重要用药信息参考和药物警戒信息,引导医师规范使用抗菌药物、优化治疗方案。通过帕累托图分析,可迅速、精准捕捉不合理用药主要矛盾,建议改进措施如下:(1)加强β-内酰胺类抗菌药物适应证和遴选药品的培训学习,引导医师对抗菌药物循证证据的应用;(2)选取三代头孢菌素和酶抑制剂复方制剂问题较多的品种,如头孢他啶、头孢克肟等进行单品种抗菌药物特点及合理应用手册宣教。(3)开展皮肤软组织感染、呼吸道感染抗菌药物合理应用专题讲座。(4)完善信息管理系统,增加必要的不合理用药提示。(5)及时反馈处方点评不合理用药情况,积极探讨抗菌药合理用药方案。

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