口腔颗粒细胞瘤的临床病理分析

刘 梅,张 磊,蒲玉梅,黄晓峰,徐万田,孙国文

颗粒细胞瘤(granular cell tumor,GCT)是一种罕见的软组织肿瘤,曾因其组织起源存在争议而出现不同命名,如颗粒细胞肌母细胞瘤、颗粒细胞神经鞘瘤、颗粒细胞神经纤维瘤等[1-3]。目前多数学者认为颗粒细胞瘤是起源于施万细胞的神经源性肿瘤,主要发生在皮肤、黏膜及皮下组织。口腔GCT主要以舌部良性病变为主,占67%～81%;少数病例具有侵袭性,表现为恶性[4]。口腔GCT发病率低,多数文献仅局限于病例报告,同时良恶性GCT组织病理学表现复杂且长期存在争议,因此临床医师对其认识相对有限,尤其在临床缺乏侵袭性及转移证据的情况下,对其诊断更为困难,易发生误诊。

本文主要回顾性分析我院2010年1月至2023年6月收治的GCT患者,根据Fanburg-Smith提出的6项组织病理学标准对其分类,并从临床表现、组织病理特征、治疗和预后进行分析,旨在为其临床诊断及治疗方案提供参考依据。

1 资料与方法

我们从病历系统中收集南京大学医学院附属口腔医院南京市口腔医院2010年1月至2023年6月诊断为GCT的病例,由2位副主任医师以上的病理科医生对所有病例组织病理切片进行阅片分析,并根据Fanburg-Smith组织病理学6项标准对其重新分类。Fanburg-Smith的6项标准如下:坏死、细胞纺锤体状、核仁增大、有丝分裂率增加(>2/10 HPF(高倍镜视野,high power field))、高核质比和细胞多形性[5-6]。将不符合上述标准的肿瘤认为良性,符合1或2个标准的为非典型性,出现3个或以上的归为恶性,并规定非典型性GCT伴有浸润时警惕为恶性,肿瘤切除术后发生转移者定为恶性。对所有病例的临床表现、组织病理特征及治疗方案进行回顾性分析。

2 结 果

本组共14例患者(基本信息见表1),年龄范围10～62岁,其中40～60岁8例(57.14%),男女比例1∶1。部位:舌部12例(85.71%),颊部和舌下腺各1例。临床表现为光滑无蒂的黏膜膨隆,质地稍硬,被覆黏膜颜色正常或略苍白,呈无痛性缓慢生长(图1)。本组9例(64.29%)无明显临床症状;4例(28.57%)表现为疼痛、肿胀或麻木;1例患者出现舌体固定,造成吞咽及语音困难,体格检查中均未发现肿大淋巴结。

图1 GCT临床表现:舌部光滑无蒂的黏膜膨隆,被覆黏膜略发白,界限清晰

表1 所有患者的基本信息

典型病理表现为肿瘤由丰富的嗜酸性粒细胞构成,无包膜,胞质内含大量均质颗粒(图2A),免疫组化表现为S-100蛋白阳性(图2B),神经元特异性烯醇酶阳性、CD68阳性等。病理类型:良性8例,不典型性2例,恶性4例。2例不典型GCT组织病理分别表现为肿瘤细胞核质比增加,核仁增大和细胞多形性,肿瘤细胞纺锤状。4例恶性GCT组织病理均表现为肿瘤细胞的高核质比和细胞多形性(图2C),其中3例肿瘤细胞核仁增大,伴有有丝分裂增加,1例还表现为假上皮瘤样增生(图2D),均不存在坏死表现(表2)。

A: GCT典型病理表现:肿瘤由丰满的嗜酸性粒细胞构成,胞质内含大量均质颗粒( ×200);B:免疫组化表现为S-100呈阳性( ×100);C:恶性GCT病理可表现为肿瘤细胞呈纺锤状,核质比增高和细胞多形性( ×200);D:少数GCT的病理表现为假上皮瘤样增生( ×40)。

表2 不典型及恶性GCT病理表现

关于治疗方案的选择,所有患者均行手术治疗:8例良性GCT采取肿物切除术。2例不典型性GCT采取于肿物边缘0.5～1.0 cm扩大切除。4例恶性GCT,1例肿块位于舌根部,体积较大且出现舌体固定及吞咽困难,单纯手术切除后会影响吞咽及语言等口腔功能,手术方案为肿物扩大切除术同期行左

股前外侧肌皮瓣转移修复术,随访2年无复发及转移,此后失访;1例肿物位于舌下腺伴有舌体麻木症状,手术方案为舌下腺及肿物扩大切除术,随访5年,无复发及转移;其余2例恶性GCT于肿物边缘1.0～1.5 cm扩大切除至切缘阴性,均未行颈部淋巴结清扫术及术后放化疗,术后8年电话随访,患者功能恢复良好,无复发及转移。

3 讨 论

3.1 组织起源及命名

颗粒细胞瘤(granular cell tumor,GCT),也称Abrikossoff’s tumors,是一种罕见的软组织肿瘤,约占软组织肿瘤的0.5%。最初认为其起源于肌纤维母细胞并命名为“颗粒细胞肌母细胞瘤”[7-8]。然而,随着对GCT形态学、超微结构及免疫组化的深入研究,其来源于肌肉组织理论很快被否定,神经起源被认为是GCT的真正起源。研究者发现S-100在神经元和施万细胞中呈阳性,而在肌原纤维中呈阴性,证实了GCT起源于施万细胞而非肌纤维组织,并命名为颗粒细胞瘤[9-10]。然而,部分学者对上述结论仍存在疑问,Le等[11]在一系列GCT中发现了蛋白基因产物9.5(protein gene product 9.5,PGP 9.5)100%阳性,该结果提示GCT也有可能来源于神经内分泌细胞。而Ashoka等[12]则认为颗粒细胞不是GCT特有的,在其他口腔疾病中如成釉细胞瘤、成釉细胞纤维瘤、牙源性纤维瘤和牙龈病变也可能出现颗粒细胞,他们认为GCT是反映局部代谢或反应性改变的病变,而不是真正肿瘤。虽然关于GCT的组织起源仍存在争议,但目前多数证据支持其为起源于施万细胞的神经性肿瘤[13]。2020版WHO软组织肿瘤最新分类中支持多数统一的观点:颗粒细胞瘤起源于施万细胞,并继续采用该命名[14]。

3.2 组织病理表现及分类

颗粒细胞瘤绝大多数为良性,恶性相对少见[15-16]。GCT典型组织病理表现为肿瘤由丰满的嗜酸性粒细胞构成,细胞呈圆形、椭圆形或多边形,胞质含大量均质颗粒(图2A),细胞边界模糊,有时延伸至邻近组织,特别是肌组织;另一个特征性表现是超过30%的颗粒细胞通常延伸至表面上皮,诱发明显的假上皮瘤样增生,偶尔被误诊为高分化鳞状细胞癌[17]。免疫组化表现为S-100蛋白阳性,神经元特异性烯醇酶阳性和CD68阳性[18]。本组所有病例均符合上述典型病理表现。目前关于良恶性GCT的组织病理学诊断标准尚未完全统一,临床最常用的是Fanburg-Smith等提出的诊断标准,他们通过对73例恶性及不典型性 GCT分析后制定以下6项标准:坏死、细胞纺锤体状、核仁增大、有丝分裂率增加(>2/10 HPF)、高核质比和细胞多形性[5,19]。将不符合上述标准的归类良性,符合1或2个为不典型性,出现3个或以上归类为恶性[5]。Nasser等[20]认为细胞多形性和核质比易受观察者主观性影响,提出坏死和有丝分裂才是恶性GCT最可靠和可重复的诊断标准,同时采用坏死和有丝分裂的标准与Fanburg-Smith的6项标准对48例GCT的病理切片进行诊断,结果显示两者没有差异性。而Machado等[21]对上述诊断标准提出了质疑,因为他们在转移的恶性GCT病理中并未发现坏死和有丝分裂,他们认为GCT的分类不应仅基于组织病理学,也要结合临床生物学行为:如临床症状、肿瘤大小和转移情况。本组4例恶性GCT病理中均无坏死表现,但均符合Fanburg-Smith的诊断标准可诊断为恶性。最近的研究者试图探索其他免疫组化标志物来证实GCT分型诊断,如抑制素、钙黄素、PGP9.5和波形蛋白等,结果显示上述标志物在良恶性GCT均可表达,对其分型的意义不大[22]。本文通过对本组病理分析及文献回顾,认为Fanburg-Smith的6项诊断标准与临床特征相结合对于GCT的分类更具有说服力,当GCT符合包括坏死或有丝分裂率增加在内的Fanburg-Smith的6项标准中的3项及以上,并伴有侵袭性,肿瘤增长迅速、转移等临床表现时可诊断恶性GCT,当仅出现坏死和有丝分裂率增加时考虑该肿瘤具有恶性潜力应诊断为不典型性GCT,加强术后随访。鉴于GCT发病率低,且相关文献不足,良恶性GCT的诊断标准仍需证据支持及进一步深入研究。

3.3 临床表现

颗粒细胞瘤可发生于皮肤、胸部和胃肠道等身体各个部位,但以头颈部多见,其中70%发生在口腔,以舌部为主,占67%～81%[9,23]。本组12例发生在舌部,好发部位与文献中一致。口腔GCT通常无典型临床表现,主要表现为口腔黏膜呈无痛性缓慢生长的结节或肿块或光滑无蒂的黏膜膨隆,被覆上皮正常或略苍白,质稍硬。极少数表现为溃疡、息肉或疣状。El-Khalawany等[24]报道了14例溃疡性GCT,但报道中该类GCT均发生在皮肤。Berlucchi[25]报道了1例下颌下腺导管口的淡黄色质硬肿物,第一诊断为颌下腺结石,术后病理诊断为颗粒细胞瘤。少数GCT表现为恶性,如局部浸润,增长迅速,肿物直径>4 cm,同时伴有疼痛、肿胀、破溃及麻木等症状,当出现上述症状时可提示恶性可能。本组病例中,9例无明显临床症状,4例表现为疼痛、麻木等临床症状,其中1例因肿物位于舌根部并且体积较大,出现舌体固定及吞咽困难的症状,1例肿物位于舌下腺伴有舌体麻木的症状。有研究显示约25%的GCT表现为多发性,多发性GCT主要发生在胃肠道、乳房及生殖道黏膜[12,21]。关于GCT发病年龄报道不一,Nasser等[20]认为GCT发病年龄多为30～50岁,男女比例约为1∶2。Amphlett[26]报道中GCT以40～60岁发病率较高。本组病例年龄40～60岁8例占57.14%,发病年龄与上述文献一致。由于本研究中样本数量有限,统计数据缺乏典型性,仍需继续追踪该类疾病。

3.4 治疗方案

颗粒细胞瘤治疗方案一般以手术切除为主[27],对于舌部GCT,若肿瘤范围较大,肿瘤切除后影响舌部功能者,可同期进行血管化游离皮瓣修复。良性GCT一般预后良好,复发者少见,多数学者认为偶有复发者可能与局部切除不彻底或肿瘤的多生长中心相关[7,28]。不典型性GCT,因其存在恶性潜质及术后复发可能性,建议术中保证足够的安全范围,确保肿瘤切缘阴性,术后加强随访;恶性GCT应遵循恶性肿瘤的治疗规范,局部扩大切除、切缘阴性,一般不建议行预防性颈部淋巴结清扫术。Rekhi等[29]报告了1例腿部的恶性GCT发生淋巴结转移的病例,目前尚未有口腔恶性GCT颈部淋巴结转移的相关报告,但如有淋巴结转移者需进行治疗性颈部淋巴结清扫术,术后应严密随访,防止复发及转移。本组所有病例均进行手术切除,2例良性GCT,因肿瘤体积较小于门诊完成手术切除,1例舌根部恶性GCT,体积较大且出现舌体固定及吞咽困难,肿物扩大切除同期行左股前外侧肌皮瓣转移修复术,该病例术后随访2年预后良好,此后失访。1例舌下腺恶性GCT,手术方案为舌下腺及肿物扩大切除术,术后随访5年,无复发及转移。目前对恶性GCT术后是否配合放化疗的治疗方案仍存在争议,Krishnamurthy等认为若病理显示增殖指数比较高时可配合术后放疗,而Nagaraj等认为放疗和化疗并不能明显改善恶性GCT的临床病程,因为这些肿瘤被认为是放疗不敏感的,辅助放疗和化疗并不是恶性GCT的常规治疗方案,这种治疗方案只能在特殊病例中尝试使用,如Krishnamurthy报道1例舌部恶性GCT,因肿瘤体积大且侵犯神经血管,术后配合放疗。Katiyar等报告了1例复发性不可切除的下唇恶性GCT,该患者对帕唑帕尼药物有一定反应,但上述病例的治疗效果均不明显[9,30-32]。值得关注的是研究发现在恶性GCT中存在PIK3CA基因改变,这可能为治疗PIK3CA突变的恶性GCT提供了一种新的治疗策略[21]。本文认为恶性GCT样本量较少,且缺乏长期随访研究,因此对于恶性GCT的最佳治疗方案尚无法得出明确的结论,但是术后长期追踪随访对恶性GCT的预后至关重要。

综上所述,口腔颗粒细胞瘤以舌部良性肿瘤为主,主要表现为无痛性缓慢生长的结节或肿块或光滑无蒂的黏膜膨隆,少数为恶性肿瘤。GCT根据临床表现和Fanburg-Smith的6项组织病理学标准可分为良性、不典型性和恶性。手术切除仍是GCT主要治疗方法,根据病理分型不同其治疗要点有所不同。因GCT组织病理的复杂性及诊断标准尚存在争议,且相关病例及治疗经验相对较少,仍需进一步追踪与研究。