肉芽肿性多血管炎临床表现及诊断新进展

田 欣,吴思华,但红霞,曾 昕,王冏珂,陈谦明

肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA)是一种病因不明的自身免疫性疾病,又称韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis,WG),属于抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis,AAV);AAV还包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)[1]。GPA在 AAV 患者中发病率最高,它与细胞质抗中性粒细胞胞质抗体(cytoplasmic-anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,c-ANCA)和抗蛋白酶3(PR3-proteinase,PR3)抗体的存在有关,是一种累及中小口径血管的坏死性肉芽肿性血管炎。最新调查研究显示,GPA的患病率约为96.8例/100万人,发病率为9.0例/100万(人·年),且逐年增加[2]。该病常见于50～70岁的患者,男性较女性多见,且多见于亚洲人群[3]。目前,该病病因不明。研究显示GPA易发生在暴露于某些环境因素(如二氧化硅粉尘、有机溶剂等)的遗传易感患者中。除此之外,病因还包括微生物感染、药物(如柳氮磺胺吡啶)、新型冠状病毒感染疫苗接种[4]、造血干细胞移植[5]等。GPA的发病机制尚不完全清晰,可能涉及先天性和适应性免疫缺陷、B细胞功能失调和抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)致病性的产生[6]。

GPA好发于上呼吸道、肺和肾脏。口腔作为上呼吸道的毗邻,常为其首发部位,甚至患者仅出现口腔表现。GPA在口腔中的表现也较复杂,易被误诊或漏诊,如表现为口腔溃疡,应与其他在口腔表现为溃疡的系统性疾病如结核病、深部真菌病相鉴别,且不少患者初期相关抗体检测为阴性,因此很多患者需要花费很长时间通过各项指标判断才能确诊。若不早期治疗,晚期可累及重要器官如肺、肾,预后较差;因此,在仅有局部表现时,早期确诊对疾病的管理及预后具有重要意义。

1 GPA的临床表现

GPA 通常表现为全身性疾病的非特异性症状,包括发热、不适、体重减轻等;但也可表现为全身各个部位的局限性症状或体征,且可与其他病征高度重叠,病情变化复杂多样;此外,GPA容易复发,复发时临床表现可能与始发时不同。因此,在临床诊疗中应仔细甄别,以防误诊漏诊。

1.1 GPA的口腔表现

6%～13%的病例报告了口腔损害[7]。GPA的口腔表现较复杂,其可特征性地表现为似草莓样牙龈炎(图1),主要表现为:牙龈肿胀伴有红斑,表面颗粒状,累及龈乳头、游离龈和附着龈,表面有光泽,似草莓状[8],与牙周炎表现较相似,但牙周基础治疗无效,该表现可以单独出现也可与其他临床表现同时发生。GPA口腔病损还常表现为口腔溃疡,以腭部、舌部最为常见,愈合缓慢。还可表现为口鼻瘘、结节、牙槽骨坏死、牙齿脱落以及嘴唇肿胀。此外,唾液腺受累可能是GPA的初始表现之一,最初常表现为唾液腺肿胀,研究显示约有一半患者呈无痛性,唾液腺受累情况依次为单独腮腺、单独下颌下腺、腮腺和下颌下腺,舌下腺受累极少[9]。另外,极少报道口腔出现扁桃体坏死性病变。

15-17牙、21-23牙、32-35牙、42-47牙牙龈充血肿胀明显,表面呈草莓样改变,质地松软,无明显触痛,牙齿无明显松动。

1.2 GPA的非口腔表现

GPA患者最初的症状多出现在头颈部,鼻窦和鼻旁窦最常受影响,常表现为鼻痂(更常见于鼻甲和鼻中隔)、鼻黏膜红斑、鼻肉芽肿、鼻窦炎、溃疡、鼻黏膜水肿、鼻中隔穿孔和鞍鼻畸形等[10-11]。GPA的晚期可影响喉部。GPA患者眼部受累较少,且很少会是早期表现,可表现为眼球突出、上睑下垂、巩膜炎及泪囊炎、部分或全部眼球运动受限或复视等[12],甚至失明。

肺部受累很常见,多表现为咳嗽、胸痛、呼吸困难和咯血。肾脏受累可出现蛋白尿、血尿等,最终可导致慢性肾脏疾病或终末期肾病。GPA患者皮肤病变可表现为皮肤紫癜、丘疹结节(多见于四肢伸肌关节)、坏疽脓皮病样皮肤溃疡等。胃肠道受累较为罕见(为5%～11%)[13],且往往发生在GPA诊断后,胃肠道受累往往表现为腹痛、恶心、呕吐、消化道出血、肠缺血和穿孔[14],这些症状往往随着GPA的控制而缓解。

除以上部位外,GPA还可累及生殖系统,出现溃疡性恶性宫颈或阴道肿块[15];心脏受累可出现瓣膜病变或功能不全、冠状动脉炎等[16];此外,还可引起胰腺炎[17]。神经病变也可能是GPA的首发表现[18],常表现为多发性单神经炎或多发性神经炎;若累及肌肉骨骼时可表现为肌痛、小关节多关节痛或关节炎。

2 GPA的分类诊断标准

GPA以前一直采用1990年美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)标准进行诊断[19],当以下标准符合2条或2条以上时可诊断为GPA:①鼻或口腔炎症:痛性或无痛性口腔溃疡;脓性或血性鼻腔分泌物;②胸部X线片异常:胸部X线片示结节、固定浸润病灶或空洞;③尿沉渣异常:镜下血尿(红细胞>5,高倍视野)或出现红细胞管型;④病理性肉芽肿性炎性改变:动脉壁或动脉周围,或血管(动脉或微动脉)外区域有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎性改变。

该分类标准敏感性和特异性较低,检测手段较局限,当时血管成像还未被广泛使用,也未包括ANCA这一实验室检查指标,且该分类标准不能很准确地将GPA与其他血管炎区分开;此外,该标准具有地域局限且样本量较小,且只涵盖了鼻、口腔、肺及肾4个部位,而GPA目前已知可累及全身多个部位,故该标准已经逐渐不能满足临床需求。

因此,2022年ACR与欧洲抗风湿病联盟(European Alliance of Associations for Rheumatology,EULAR)联合发布了新的GPA分类标准[20],其分为临床标准及实验室检查、影像学和组织学标准两部分,且采取计分制进行标准划分,如果以下标准累计评分≥5分,则可诊断为GPA(图2)。

图2 2022 ACR/EUIAR肉芽肿性多血管炎诊断标准

新标准的敏感性93%、特异性94%,且结合了ANCA检测和现代成像技术,它是迄今为止最大规模的血管炎研究,且新标准没有1990 ACR分类标准的地域局限,可以很有效地区分GPA病例和其他类型的血管炎,但仍然需要更多的数据来验证它的适用性。

3 GPA口腔表现的鉴别诊断

GPA的确诊较为困难,其非特异性的口腔表征可与其他小血管炎综合征或者非血管炎过程(如感染或恶性肿瘤)相似,因此常需结合病史、临床表现及辅助检查综合判断。

3.1 血管炎性疾病

3.1.1 EGPA EGPA以前称为Churg-Strauss综合征,是一种坏死性肉芽肿性血管炎,多发于中小型血管,该病在女性中更常见。EGPA口腔表现罕见,可表现为口干及口腔溃疡,口腔溃疡可表现为轻度、疱疹样或重度,且可出现在口腔多个部位如上腭、牙龈、舌头和口底[21]。嗜酸性粒细胞性血管炎症和外周嗜酸性粒细胞增多是该疾病的特征;最初通常存在持续数年的前驱症状,包括慢性鼻窦炎和重度哮喘,其他小血管炎常无明显的哮喘症状,可与之鉴别。

3.1.2 MPA MPA是一种与ANCA相关的系统性小血管炎,主要引起肾脏和肺部损伤,它是肺肾综合征的最常见病因。MPA口腔表现极少见,可表现为口腔溃疡、牙龈肿大、牙槽骨坏死、牙齿脱落及牙关紧闭[22]。与GPA不同,MPA的上气道通常不受累,但可能存在支气管壁增厚或支气管扩张,MPA 的特征是无免疫性、坏死性、小血管炎,无肉芽肿性炎症的临床或病理证据。

3.1.3 免疫复合物性血管炎 免疫复合物性血管炎可产生与AAV相似的体征和症状,但免疫复合物性血管炎与AAV相比肺部受累频率较低,主要区别在于组织病理学上,免疫复合物性血管炎在受影响的组织中显示出丰富的免疫复合物沉积。免疫复合物性血管炎包括抗肾小球基底膜病、冷球蛋白性血管炎、IgA 性血管炎和低补体荨麻疹性血管炎。目前,抗肾小球基底膜病尚未有文献报道有口腔表现;冷球蛋白性血管炎有多达30%的患者出现口腔干涩、双侧腮腺肿胀,且很少符合干燥综合征标准[23];IgA 性血管炎可出现腮腺炎,但不常见[24];低补体荨麻疹性血管炎多达50%的患者可出现嘴唇、舌头等部位的血管性水肿[25],其特征是荨麻疹伴持续性获得性低补体血症,可与GPA鉴别开来。

3.2 非血管炎性疾病

3.2.1 口腔异物反应 一些口腔科常用材料如牙科材料、组织移植物等可使口腔产生异物反应,在口腔出现肉芽肿,组织病理表现为肉芽肿炎症,这一表现应与GPA的肉芽肿表现相鉴别,异物反应大多可在肉芽肿处检查到异物,且无GPA相应的其他全身症状及实验室检测结果。

3.2.2 克罗恩病 克罗恩病是一种慢性非特异肉芽肿性疾病,可累及口腔到肛门的胃肠道的任何部分。口腔可表现为肿胀(最常见的部位是嘴唇,其次是颊黏膜和牙龈)、线状分布的口腔溃疡、唇炎、舌炎以及增生性改变;其表现应与GPA的口腔肉芽肿表现进行鉴别,GPA没有克罗恩病相关的消化道表现如肠管狭窄等,且克罗恩病病理表现为非干酪化上皮样细胞肉芽肿,可区别开来。

3.2.3 结节病 结节病是一种多系统多器官受累的肉芽肿性疾病,可在唇、颊、舌、腭、口底、腮腺等处出现紫红色肿胀,可扪及结节样物,这一表现应与GPA的肉芽肿表现区分开来,结节病可通过Kveim实验、检测血清血管紧张素转换酶活性、组织病理学检查、高钙血症及高尿酸血症表现等进行鉴别诊断。

3.2.4 IgG4相关疾病 IgG4相关疾病是一种较为少见的由免疫介导的纤维炎性反应性疾病,可累及全身各个器官,在头颈部的唾液腺、泪腺、甲状腺是常见的疾病受累部位,受累部位通常表现为无痛性组织肿胀或占位性病变[26];这一表现可与GPA唾液腺表现相混淆,因此在临床中应加以鉴别,可通过检测血清IgG4水平及组织病理学检查进行鉴别。

3.2.5 结核 结核是由一种由结核分枝杆菌引起的感染性、传染性疾病,主要影响肺部,可在口腔表现为溃疡、肉芽肿、结节性增生等,可发生在口腔黏膜的任何部位,颌骨以及淋巴结,应与GPA相鉴别,结核可通过结核史或结核接触史、结核菌素皮肤试验、胸部X线检查、细菌学检查、组织病理学检查等进行诊断。

3.2.6 梅毒 梅毒是一种由梅毒螺旋体引起的慢性感染性疾病,不同的时期在口腔表现亦不同,三期梅毒多发于上腭,形成结节样树胶肿,导致上腭与鼻腔相通,这一表现与GPA的腭部表现相似,在临床中应仔细甄别,梅毒可通过血清学检查进行鉴别。

除以上可导致肉芽肿的疾病外,非肉芽肿性疾病也可能具有与GPA口腔疾病相似的特征,比如钙通道阻滞剂、环孢素等引起的药物性牙龈肿大以及继发于白血病浸润的牙龈肿大,在临床中也应仔细鉴别。

4 小 结

在临床中若患者有疑似GPA的症状或者当GPA有其他并发症时,都应仔细鉴别诊断,防止误诊或漏诊。对于口腔医生而言,部分患者就诊时口腔病变可能是GPA的首发表现,在诊断过程中应仔细鉴别,若口腔局部治疗无效时,应及时行实验室检查及组织病理学检查,综合分析临床表现、实验室检查和组织病理学表现,以便尽早诊断以及适当的转诊从而达到良好的疾病管理,其诊断流程如下图所示(图3);在GPA治疗的过程中,患者可能会因为长期使用免疫抑制剂、口干、口腔卫生欠佳等情况出现龋齿、牙周病、真菌感染等口腔疾病,口腔医生应采取相应的方法加以治疗。

图3 肉芽肿性多血管炎诊断流程