膜增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积1例

朱晓丹，林传明，陈懿建

（1. 赣南医科大学第一临床学院；2. 赣南医科大学第一附属医院血液科，江西 赣州 341000）

膜增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积（Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits， PGNMID）是一类单克隆免疫球蛋白在肾小球沉积的疾病，属于具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（Monoclonal gammopathy of renal significance， MGRS）的一种类型。通常表现为肾病综合征，包括血尿、蛋白尿、水肿，部分还可合并高血压和低补体血症（主要是补体C3）［1］。本病国内少见报道，无标准化治疗，预后不佳。笔者报道1 例以血尿、蛋白尿为主要临床表现的PGNMID，旨在提高对本病的认识，减少误诊和漏诊。

1 病例资料

1.1 一般资料患者，男，57 岁，因“发现血尿、蛋白尿2 年余”于2022 年3 月7 日入院。患者于2020年体检时发现尿蛋白（+），尿潜血（+），血肌酐85 μmol·L-1，偶伴双下肢水肿，可自行消退；后患者于2021 年10月复查，尿蛋白（++），尿潜血（++），肌酐105 μmol·L-1，自觉夜尿增多，泡沫尿，伴有全身乏力，双下肢水肿加重；2022 年2 月再次至我院门诊复查，尿常规：蛋白质（++），潜血（++），肌酐161 μmol·L-1。既往史：有高血压病史15 年余，血压最高180/100 mmHg（1 kPa=7.500 62 mmHg），未规律口服药物，血压控制不佳；2009年、2018年急性脑梗死病史，未规律口服阿托伐他汀及阿司匹林。个人史、婚育史及家族史无特殊。入院查体：体温36.3 ℃，脉搏64次·min-1（规则），呼吸19次·min-1，血压158/77 mmHg，体重指数23.34。神清语利，查体合作，无皮疹，浅表淋巴结未触及。呼吸平稳，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心率64 次·min-1，律齐。腹软、无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢凹陷性水肿。

1.2 实验室检查入院后检查：尿液分析+尿沉渣定量：尿潜血（++），蛋白质（++），非鳞状上皮（+），病理管型（+），红细胞（+）；血红蛋白110 g·L-1；尿微量白蛋白1 713.6 mg·L-1，尿蛋白定量1 348.5 g·（24 h）-1。生化：白蛋白31.7 g·L-1，球蛋白16.6 g·L-1，尿素11.7 mmol·L-1，肌酐172 μmol·L-1，肾小球滤过率47 mL·（min×1.73 m2）-1，尿酸577 μmol·L-1，钾5.43 mmol·L-1，钙2.08 mmol·L-1；A-ANCA 1∶10（+）；抗细胞浆抗体（+）。异常免疫球蛋白血症诊断（血生化）：总蛋白50 g·L-1，白蛋白33.7 g·L-1，球蛋白16.3 g·L-1，IgG 5.98 g·L-1，IgA、IgM、Kappa 轻链、Lambda 轻链、补体C3、C4 均未见异常。血、尿免疫固定电泳无M 带，尿本周蛋白阴性。乙肝五项、丙肝抗体、梅毒血清特异性抗体、艾滋病毒抗体、粪便常规和潜血无异常。抗核抗体滴度、抗ENA抗体、抗双链DNA抗体滴度、抗肾小球基底膜抗体、血管炎三项自身抗体均阴性。

1.3 影像学检查胸部CT：右肺下叶小结节钙化灶；主动脉及冠状动脉硬化；心脏增大；贫血征象；肝脏多发囊肿。双肾及肾血管彩超：双肾动脉血流阻力指数偏高（左肾动脉主干PSV 80.7 cm·s-1，RI 0.71；右肾动脉主干PSV 92.6 cm·s-1，RI 0.73）；右肾96 mm×43 mm，实质厚9 mm；左肾97 mm×49 mm，实质厚9.7 mm；左肾小结石（3 mm×2 mm）；右肾声像未见明显异常。心脏彩超：EF 71%，左房轻度增大（LADd：38 mm，LADs：43 mm）；升主动脉稍宽并主动脉硬化；三尖瓣反流（轻度）；左室收缩功能正常范围。双侧肾上腺彩超未见异常。消化系彩超：肝脏回声较密、较粗；肝囊肿，胆囊、胰腺、脾脏未见异常。

1.4 肾脏组织病理检查光镜：肾活检组织可见17 个肾小球，其中2 个肾小球球性硬化。其余肾小球系膜细胞和基质中-重度增生，呈结节状改变，系膜区、内皮下嗜复红蛋白沉积，肾小球毛细血管襻分叶状，毛细血管腔狭窄、闭塞，基底膜增厚，可见节段性系膜插入及双轨形成，未见血管瘤样扩张及“睫毛样”结构，未见钉突样结构，壁层上皮细胞无增生，未见新月体形成，少数肾小球球囊周有轻度纤维化。肾小管上皮细胞颗粒变性，可见少量蛋白管型，灶状萎缩（萎缩面积约10%），肾间质灶状炎症细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚，节段性玻璃样变，管腔狭窄，未见红染无结构样物沉积。免疫荧光：IgG（+++）；IgM（+）；C3（+++）；C1q（+++）；IgG3（+++）；Kappa（+）；Fib、ALB、Lambda、IgG1、IgG2、IgG4、PLA2R、THSD7A、IgA 均阴性（图1）。电镜：肾小球毛细血管襻呈分叶状，内皮细胞明显空泡变性，局灶性内皮细胞增生，毛细血管襻受压。肾小囊壁层增厚、分层，壁层细胞增生伴空泡变性。基底膜节段性增厚，厚度约400～700 nm，可见系膜插入。脏层上皮细胞肿胀，空泡变性，足突弥漫融合。系膜细胞和基质增生。内皮下、系膜区电子致密物沉积，上皮下偶见电子致密物沉积。部分肾小管萎缩，肾间质炎症细胞浸润伴胶原纤维增生。肾间质血管见个别毛细血管管腔内见红细胞聚集（图2）。肾脏免疫荧光见lgG、lgG3 及Kappa 毛细血管襻花瓣状沉积；肾脏病理示膜增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积。骨髓活检：骨髓增生不均一，浆细胞散在分布。刚果红（-）。骨髓细胞学检查、骨髓流式细胞检测：未见异常。骨髓染色体核型分析：46，XY［20］。

图1 肾组织病理检查结果（免疫荧光）

图2 肾组织病理检查结果（电镜）

1.5 治疗患者入住我院肾内科时予以硝苯地平控释片、甲磺酸多沙唑嗪缓释片、马来酸依那普利叶酸片、阿托伐他汀钙、复发α-酮酸、尿毒清颗粒，降低肌酐、降压、利尿等支持治疗。后至我院血液科就诊，于2022年3月25日、2022年4月25日、2022年5 月25 日行3 个疗程BCD 方案（环磷酰胺500 mg d1、8；硼替佐米2 mg d1、4、8、11；地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）化疗。患者第3 个疗程结束后出现肺部细菌及真菌感染、急性心力衰竭、带状疱疹等并发症。截至2022 年7 月26 日，患者尿液分析：尿潜血（++），蛋白质（++）；血常规：血红蛋白77 g·L-1；生化：白蛋白30.0 g·L-1，球蛋白17.4g·L-1，尿素15.5 mmol·L-1，肌酐192 μmol·L-1，肾小球滤过率41 mL·（min.1.73 m2）-1，尿酸364 μmol·L-1。

2 讨论

MGRS 的最新定义是一种产生肾毒性单克隆免疫球蛋白（Monoclonal immunoglobulin， MIg）且不符合先前定义的治疗特定恶性肿瘤的血液学标准的克隆增殖性疾病［2］。PGNMID是MGRS的一个类型，2004 年NASR S H 等［3］首次报道了PGNMID，即一种以肾小球单克隆IgG 沉积为特征的疾病，肾活检组织病理学表现为肾小球增生性病变［4］。PGNMID的发病机制尚不明确，认为是由内源性或外源性抗原刺激引发的免疫反应而导致肾小球中的MIg沉积和补体激活。

PGNMID 多见于50 岁以上患者［4］，大约20%的患者年龄＞70 岁［5］。PGNMID 患者的M 蛋白检出率低，故临床上通过血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、血清游离轻链和质谱分析等检测来提高单克隆免疫球蛋白的检出率。PGNMID 患者亦可通过骨髓活检发现病理性克隆，概率为25%～42%［6-8］。除了以上2种确诊方法外，肾活检是最重要的确诊手段。PGMIND 的肾脏病理诊断标准：⑴光镜检查：增殖性或膜增殖性肾小球肾炎（或非典型膜性肾小球肾炎）；⑵免疫荧光或免疫组化：肾小球单型沉积（单一IgG 亚型和单一轻链），通常为IgG3；很少只有IgG1、IgG2、IgA、IgM、LC 沉积；⑶电子显微镜检查：颗粒状电子致密沉积于系膜、内皮下和（或）上皮下；⑷临床：缺乏冷球蛋白血症的临床或实验室证据［9］。

PGNMID 是一种肾功能受损害性疾病，肾脏的表现多为非特异性，严重程度不一［4，7］。大多数患者会出现蛋白尿、血尿、水肿、肾功能损害、低补体血症（主要是补体C3）以及高血压［10］。国际肾脏病和单克隆丙种球蛋白病研究小组（IKMG）［11］建议根据累及肾脏的严重程度制定相应的治疗方案：⑴对于CKD 1～2 期、蛋白尿＜1 g·d-1且无进展性疾病证据的患者，给予肾素-血管紧张素系统抑制剂以及支持性治疗。⑵对CKD 1～2 期且蛋白尿＞1 g·d-1或疾病进展的患者及CKD 3～4期患者均需行化疗，化疗药物首选环磷酰胺和硼替佐米，类CBD 方案。在一些年龄＜65岁的患者中，可以进行大剂量马法兰/自体造血干细胞移植（High-dose melphalan/autologous transplantation， HDM/ASCT）。B细胞来源的PGNMID采用利妥昔单抗为基础的方案进行治疗。⑶在适合肾移植的CKD 5 期患者中，实现完全血液学缓解是检测到单克隆丙种球蛋白病患者的关键目标，应该强烈考虑HDM/ASCT。本例患者血尿游离轻链检查及免疫固定电泳均未见异常，骨髓活检未见浆细胞异常克隆，依靠肾活检发现符合MPGN，同时伴IgG3-Kappa沉积。且本例患者具有PGNMID 的典型临床表现特征，包括血尿、蛋白尿、肾功能损害等，排除其他引起单克隆免疫球蛋白沉积的肾小球疾病，如MIDD、淀粉样变性、Ⅰ型冷球蛋白血症肾损害。故本例患者符合PGNMID诊断。

GUMBER R 等［6］的研究中88%接受克隆导向治疗的患者出现肾脏反应，随访期间无终末期肾脏病（End stage renal disease， ESRD）率为100%。17 例接受治疗的患者中有13 例（76%）对其初始治疗有反应，其中6 例（35%）为完全反应（CR）。在反应者中，PR（n=13）的中位时间为5.2 个月（IQR，2.5～10.1 个月），CR（n=6）的中位时间为12.5个月（IQR，6.5～21.2个月）。该研究建议所有检测到克隆的患者应接受克隆导向治疗，未检测到克隆的患者应接受针对潜在克隆的经验性治疗。ANDRÉAU K 等［12］认为BCD 方案是治疗单克隆丙种球蛋白病的首选方案。本例患者肾活检有明确单克隆免疫球蛋白沉积，故需接受克隆导向治疗。

在NASR S H 等［4］的30.3 个月的随访中，9 例接受RAS 阻滞剂单独治疗的患者，2 例为CR，2 例为PR，4 例为PRD，1 例（有严重肾小管萎缩和间质纤维化）进展为ESRD。最近，一项开放的2 期临床试验［13］中评估了达雷妥尤单抗（Daratumumab）在PGNMID患者中的疗效，接受治疗的10 例PGNMID 患者中有6 例PR，4 例CR（总反应率为100%）。虽有3 例患者出现复发，但有2 例在恢复达雷妥尤单抗治疗后再次进入PR。

PGNMID 的疗效评估标准主要为肌酐、肾小球滤过率以及24 h尿蛋白定量［6］，血液学反应的评估在MGRS 中也很重要［14］。一项回顾性研究［15］认为活检时较高的血清肌酐水平及高比例的肾小球硬化是PGNMID 中ESKD 的独立预后因素，这与NASR S H等［4］结论一致。PGNMID 预后较差，尽管进行免疫调节治疗，仍有25% 的患者在2.5 年内进展到ESRD。本例患者就诊时已为CKD 3 期，每天有1.35 g 蛋白尿，符合开始治疗的指征。在行3 个疗程的BCD 方案化疗后，本例患者肾功能未见改善，且化疗后出现肺部感染、急性心力衰竭、带状疱疹等并发症。

PGNMID 误诊率较高，经常会被误诊为系膜增生性肾小球肾炎或膜增生性肾小球肾炎，延误患者治疗，多数患者就诊时已达CKD 3 期。故当高度怀疑本病时，应进行肾活检及肾组织IgG 亚型和轻链染色，避免漏诊。早期诊断、早期治疗不仅可减轻病情，还可逆转重要脏器损害，改善患者预后。