简化枸橼酸抗凝在血液透析中的应用进展

王炜 李月红 张少岩 武向兰 杨画

维持性血液透析是主要肾脏替代治疗方式,抗凝剂的使用必不可少。常用抗凝剂有肝素或低分子肝素,具有出血风险,少部分患者可发生肝素诱导的血小板减少症,不适用于有出血风险或进行有创操作的患者[1]。而局部枸橼酸抗凝(RCA)可用于有出血风险的患者[2-3],在连续性肾脏替代治疗(CRRT)中已应用成熟[4],在维持性血液透析中应用较少。RCA为在透析管路中泵入枸橼酸,螯合血液中的钙离子,阻断凝血级联反应,起到局部抗凝作用。

一、RCA的机制和优势

针对高出血风险患者,常用的抗凝方式:无肝素抗凝、普通肝素+鱼精蛋白对抗和RCA,不同抗凝剂优缺点比较见表1。无肝素抗凝需频繁使用生理盐水冲洗管路,增加透析时入液量,透析清除率降低,透析不充分,且凝血风险较高[5]。应用鱼精蛋白存在过敏可能,剂量调控不足或过量易引起出血或滤器凝血,透析结束后有反弹性出血的风险。

RCA是在透析管路中动脉端泵入枸橼酸,体外循环中枸橼酸根离子与血液中游离钙离子(Ca2+)螯合形成枸橼酸钙复合物,阻断凝血级联反应,达到抗凝作用。枸橼酸钙复合物一部分被透析器清除,一部分回输体内后解体,同时在管路静脉端输入葡萄糖酸钙或氯化钙,维持体内钙离子水平不变,从而实现局部透析管路内抗凝的目的。具有抗凝效果满意,不增加出血风险的双重优势,是较为理想的抗凝方式。

二、RCA血液透析现状

Ljubljana大学医学中心曾完成10 000例RCA血液透析治疗[6],但需使用无钙透析液,保证其与血液中Ca2+充分螯合,同时在静脉管路端泵入葡萄糖酸钙,维持体内Ca2+稳定[7]。为避免低钙血症、枸橼酸过量和碱中毒等并发症,透析中需频繁监测Ca2+及枸橼酸浓度等,根据游离Ca2+浓度调整枸橼酸及静脉端钙的泵入速度,因操作繁琐,临床未能广泛应用。

普通血液透析每次4 h,相对CRRT长时间治疗,抗凝需求较低。将传统RCA操作简化,用于血液透析,又称简化RCA血液透析(RCA-HD)。目前常用的简化RCA-HD为从管路动脉端(单段式)或同时在静脉壶前(两段式)输入枸橼酸盐抗凝剂,使用含钙透析液,不额外补充钙剂,通过检测滤器后游离钙水平,调整枸橼酸用量,达到有效抗凝目的。相比传统枸橼酸抗凝,简化RCA-HD操作简便,减轻了医护工作负担。我们对相关文献进行总结(见表2),探讨简化RCA-HD的安全性、有效性和透析充分性等,为临床应用推广提供参考。

表2 不同RCA在血液透析中应用的研究比较

三、简化RCA-HD操作及参数设定

根据枸橼酸泵入位置,简化RCA-HD分为单段式和两段式。单段式仅在管路动脉端,即透析器前输入;两段式在管路动脉端和透析器后静脉壶前均输入。多个研究表明单段式简化RCA-HD抗凝有效率在90%以上[12,14]。因超过60%的枸橼酸盐可经透析器清除[21],静脉壶处枸橼酸浓度显著下降,Ca2+水平升高[22]。席春生等[18]研究结果显示单段式简化RCA-HD未能完成透析治疗的主要原因为静脉壶凝血(占95.1%)。相比单段式,有研究显示两段式静脉壶抗凝有效率更高(96.8%比69.6%,P<0.001),透析器抗凝有效率无显著差异[13]。

枸橼酸浓度从4%～30%不等。有学者用4%与30%枸橼酸抗凝剂进行血液透析,比较发现两组抗凝安全性、有效性无显著差异,认为高浓度枸橼酸盐更经济、简便[12]。但高浓度枸橼酸盐具有腐蚀性且未商品化,不易获得,故大部分血液透析中心选择4%枸橼酸盐。枸橼酸盐的输入速度需同时考虑抗凝效果及安全性。抗凝效果取决于体外循环中Ca2+水平,Ca2+水平主要取决于枸橼酸输注速度、血钙水平、透析液钙水平、血流速和透析液流速等。目前常用的动脉端泵入速度(ml/h)为血流速(ml/min)的1.2～2.0倍(4%枸橼酸盐)[12,14,16]。有两项研究将动脉端泵速设定为血流速的0.75～1.2倍(4%枸橼酸盐),其中两段式组有效抗凝率佳,单段式组静脉壶有效抗凝率显著降低,考虑与动脉端枸橼酸盐泵速较低相关[8,11]。对于两段式简化RCA-HD,静脉端枸橼酸盐输入速度常设定为动脉端的1/15～1/6[9-11,13]。也有研究在静脉壶前、后设定各200 ml/h的较高枸橼酸输注速度,未见严重不良反应[17]。

四、透析液钙选择及游离钙的监测

为减少透析液钙对抗凝效果的影响,传统RCA常使用无钙透析液。有研究采用无钙透析液,透析过程中仅检查两次透析器后游离钙水平[8],或通过动力学补钙模型简化监测和补钙流程[23],结果发现凝血和电解质相关的不良反应发生率低。但我国没有商品化无钙透析液,且需额外静脉补钙,限制其应用。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南建议大多数血液透析患者应使用1.25～1.50 mmol/L的含钙透析液。含钙透析液可减少低钙血症,部分研究使用1.5 mmol/L含钙透析液[5,12,14,17],席春生及朱文芳等[9,13]则使用1.25 mmol/L含钙透析液,能保证4 h透析时长;1.5 mmol/L含钙透析液研究中,透析后患者体内Ca2+在1.0 mmol/L以上。局部Ca2+只有降低到一定程度才能实现抗凝效果。CRRT治疗中建议体外循环中滤器后Ca2+水平维持在0.25～0.35 mmol/L左右[24],简化RCA-HD中尚无统一建议。有研究表明,透析后2 h滤器后(采血点为滤器后静脉端)Ca2+0.76±0.16 mmol/L可实现充分抗凝[9]。

五、简化RCA-HD的透析充分性

简化RCA-HD可实现较好的透析充分性,大部分患者Kt/V能够达到2015年KDOQI血液透析指南[25]更新的推荐要求。国内有研究中200～300 ml/min血流速、500 ml/min透析液流速可使Kt/V达到1.2以上[9-10,14],也有报道可达1.4以上[12],显著优于无肝素透析,接近普通肝素血液透析水平。部分研究中Kt/V值较低(0.94±0.02),考虑与较低血流速和透析液流速有关[14]。较高的血流速及透析液流速可提升透析充分性,但可能导致枸橼酸用量及相关并发症发生率增加。

六、RCA-HD相关不良反应及并发症

枸橼酸与钙所形成复合物的半衰期仅2～3 min,枸橼酸抗凝并发症主要与血浆Ca2+水平下降相关,当其<0.9 mmol/L时,易出现明显的低钙症状和低血压[26],该过程是可逆的,予静脉补钙可纠正。简化RCA-HD中低钙血症相关不良反应主要有肌肉抽搐、面部麻木等(见表2),不良反应率在0%～6%,程度较轻,可通过静脉补钙快速纠正[27]。治疗前后凝血指标、Hb、血钙、血磷、血钾、血钠、血氯等无显著变化。有研究表明RCA可引起镁离子下降,导致镁的损耗[28],但该过程是可逆的,可以通过补镁纠正。

进入体内的枸橼酸通过柠檬酸丙酮酸循环等途径代谢,每分子枸橼酸根代谢为3个碳酸氢根,并释放所螯合的Ca2+,代谢时间在15～20 min左右。当枸橼酸用量较大时可能出现代谢性碱中毒、高钠血症、枸橼酸中毒等并发症。在肝硬化患者中,枸橼酸代谢减少一半。低氧血症时体内枸橼酸大量蓄积,不能代谢为二氧化碳和水[29-30]。因此RCA应用禁忌证有:严重肝功能障碍或肝硬化、脓毒症休克、酸中毒、低氧血症等。规范治疗方案,密切监测并及时调整剂量,可预防相关并发症,甚至可用于严重肝病等患者[23]。Collart等[31]对有慢性出血风险的患者采用RCA抗凝后,平均随访10个月,发现无复发出血及与枸橼酸盐相关的并发症。庄峰等[15]研究维持性血液透析患者连续3～6个月应用RCA-HD,结果发现治疗前后患者总血钙、血磷、脂蛋白、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素水平均无显著变化。证实了枸橼酸长期应用的安全性。

七、简化RCA-HD的优势及未来发展

RCA除有抗凝作用外,还可减少血液透析诱导的炎症反应。有研究表明将枸橼酸注入体外循环,可有效抑制补体激活;以浓度依赖性方式影响PLT和WBC活化和黏附,枸橼酸浓度在5.6 mmol/L时细胞活化程度最低;在一定范围内可改善生物相容性[32]。此外,还可充当pH缓冲剂和能量及相关电解质的来源。

总之,RCA具有血液透析理想抗凝剂的优点,简化RCA-HD是一种简便、安全、有效的局部抗凝方式,适用于有出血风险的血液透析患者,可满足透析充分性,有很好的临床应用前景。针对枸橼酸盐泵入速度调节、透析液钙水平选择、体外游离钙控制范围及长期透析的充分性保障等,需要进一步研究。