食物中毒合并噬血细胞综合征一例

李紫玲 许淑云 施静

患者,女,58岁,因“发热9天”于2021年9月21日入院。患者2021年9月12日午餐食用未熟扁豆后出现高热,最高达39 ℃,伴乏力,无头痛、咳嗽、胸痛、皮疹、关节痛、盗汗等不适。随后出现寒战、恶心,呕吐2次,为胃内容物且无咖啡色物质,腹泻2次,为稀便且无血性物质。共餐人员亦有腹泻,但无发热、呕吐等。9月14日外院血常规示WBC计数 2.02×109/L,中性粒细胞计数1.55×109/L,淋巴细胞计数0.34×109/L,Hb 113 g/L,PLT计数74×109/L,C反应蛋白(CRP)63.25 mg/L,ALT 197.7 U/L,AST 183.6 U/L;腹部CT:肝内多发囊肿,脾脏增大。外院予抗感染(阿奇霉素、头孢呋辛、环丙沙星)、护肝等治疗后,患者恶心呕吐、腹泻等症状消失,但体温仍高于39 ℃。为求进一步诊治遂来我院,急诊科以“食物中毒”收入ICU。既往肝囊肿史数年。已绝经,家族史无特殊。体格检查:T 40.1 ℃,P 102次/分,R 20次/分,Bp 162/88 mmHg。实验室检查:血清铁蛋白(SF)8 017.5 μg/L(15.0～150.0 μg/L);纤维蛋白原1.88 g/L(2.00～4.00 g/L);细胞因子检测:IL-6 119.5 pg/ml(<7.0 pg/ml),IL-2R>7 500 U/ml(223～710 U/ml),IL-1β 17.0 pg/ml(<5.0 pg/ml),肿瘤坏死因子(TNF)-α 84.2 pg/ml(<8.1 pg/ml);女性肿瘤标志物:糖类抗原(CA)125 342.8 U/ml(≤35.0 U/ml),余未见明显异常;风湿免疫全套、狼疮抗凝物测定、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肾小球基底膜抗体、自身免疫性肝炎全套均无异常;直接抗人球蛋白试验阴性;血清肥达试验阴性;血真菌(1,3)-β-D葡聚糖、曲霉菌半乳甘露聚糖、念珠菌甘露糖均阴性;血甲肝、戊肝IgM均阴性;血呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯萨奇病毒B组、巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒IgM均阴性;EB病毒衣壳抗原IgM抗体定量<10.0 U/ml;血浆EB病毒、巨细胞病毒核酸阴性;弓形虫IgG、IgM抗体均阴性;结核感染T细胞斑点试验无反应性;多次血、痰、尿及骨髓培养均阴性;全身正电子发射型计算机断层显像(PET)/CT断层显像结果提示肝脏多发囊肿、脾脏稍大;骨髓组织学检查结果:髓过氧化物酶髓系阳性、CD34血管阳性、CD15粒系多为阳性、淋巴系CD3阳性,见图1A～图1C。骨髓细胞学检查:骨髓增生活跃,粒系统比例82.0%,红系统比例10.5%,全片可见组织细胞吞噬粒细胞及PLT等,见图1D。骨髓流式免疫分型:NK细胞比例不高,未见明显异常表达。患者拒绝行基因检测。诊断:噬血细胞综合征。予人免疫球蛋白(10 g每日1次)、甲泼尼龙琥珀酸钠(40 mg每日1次)静脉滴注,辅以抗感染、护胃、护肝等对症支持治疗后,患者退热,复查WBC计数、中性粒细胞计数、PLT计数、纤维蛋白原结果均正常,ALT 121 U/L,AST 87 U/L,CRP 49.7 mg/L,IL-2R 4 413 U/ml,SF 1 191 μg/L。患者一般情况良好,遂出院。

图1 2021年9月23日患者骨髓组织学检查结果(A:巨核细胞易见,如箭头所示,HE染色,×10;B:淋巴系CD3阳性,免疫组化染色,×400;C:CD15粒系多为阳性,免疫组化染色,×400;D:吞噬样组织细胞,如箭头所示,吉姆萨染色,×1 000)

讨 论

噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH),是由各种原因引起淋巴细胞及单核巨噬细胞系统失控性激活、增生,炎性细胞因子分泌增多,导致过度炎症反应的临床综合征[1-2]。根据发病机制分为原发性和继发性两类。原发性HLH是一种染色体隐性遗传病,多于婴幼儿或幼年时期发病,涉及PRF1、UNC13D、STXBP2、STX11等HLH相关基因[3]。成人HLH患者多为继发性HLH,涉及因素包括感染、肿瘤、自身免疫性疾病、妊娠、药物、器官移植等[4-5]。感染是继发性HLH最主要的病因,包括病毒、细菌、真菌及原虫感染。血液系统肿瘤和少数实体肿瘤亦可导致继发性HLH,其中以T细胞和NK细胞淋巴瘤最为常见。与之相关的自身免疫性疾病有全身性青少年特发性关节炎、系统性红斑狼疮和成人斯蒂尔病等。但是国内外也有成人原发性HLH的病例报道,亦有成人原发性HLH合并EB病毒感染的病例报道[6]。

根据HLH-2004诊断标准[7],本例患者符合8条诊断指标中的6条,包括体温>38.5 ℃、持续时间>7天、脾脏增大、纤维蛋白原<1.5 g/L、骨髓中发现噬血细胞、SF>500 μg/L、可溶性IL-2受体(sCD25)升高,故HLH诊断明确。本例患者为老年女性,无家族史,病程中未找到明确感染因素,逐步排除EB病毒、细菌、真菌、寄生虫感染等,完善系列检查未发现肿瘤依据,其CA125等异常可能与全身炎症反应有关[8]。筛查自身免疫性疾病相关检查均为阴性。在排除感染、肿瘤、风湿系统疾病等常见继发性因素及其他少见继发性因素后,考虑该例HLH与未熟扁豆导致的食物中毒有关。由于患者拒绝行HLH相关缺陷基因检测,尚不能排除本例患者存在食物中毒合并原发性HLH的可能。

鲜扁豆等豆科蔬菜中含有皂苷和植物血凝素等抗营养因子,大量摄入可致食物中毒[9]。皂苷具有能破坏RBC的溶血素,对消化道黏膜有强烈的刺激性,可引起恶心呕吐、腹痛腹泻等。植物血凝素可凝聚和溶解RBC,还能激活淋巴细胞,刺激机体产生CD25、TNF-α、IL-6 等,诱导炎症及免疫反应[10-11]。菜豆毒素要高温加热一定时间后才能分解,因此食用前应保证熟透后方可安全食用。本例HLH的发生可能与这些毒素引起的免疫细胞活化和细胞因子释放有关。

治疗HLH时应早期控制诱发因素并积极对症支持治疗,包括经验性应用广谱抗生素、改善凝血功能等。HLH-2004标准的8周诱导治疗方案包括地塞米松、依托泊苷和环孢霉素,随后视病情进行造血干细胞移植、维持治疗或终止治疗[7]。此外,部分患者应用糖皮质激素和免疫球蛋白治疗即可获益,而无需加用细胞毒药物[4]。

HLH病情凶险,可迅速进展为多器官衰竭,早期识别疑似病例、正确诊断并及时治疗极为重要[12]。本例患者是在食用未熟扁豆后诱发的HLH,经糖皮质激素、丙种球蛋白及对症支持治疗后,患者症状及检验指标明显好转。本病例的诊疗过程不仅为医护人员早期识别、诊断和治疗此类HLH患者提供有限的经验,也强调加工食用豆科蔬菜的过程不容小觑。