抗菌药物不良反应监测与评估

文睿婷 白嘎力 黄琳 张晓红

药物不良反应(ADR)是药物在正常用法用量下出现的与用药目的无关的、有害的反应[1-2]。抗菌药物作为防治细菌感染的重要手段,应用广泛,在多种疾病治疗中均有涉及。然而,因其多具有一定的毒副作用,且在患者复杂病理生理因素的影响下,ADR的发生难以避免[3]。近年来,随着抗菌药物品种不断增多,我国调查显示35%～45%的患者在使用抗菌药物期间会出现不同程度的ADR,严重者可危及生命[4-5]。临床用药过程中进行针对性监测和及时准确评估,对ADR的防治及抗菌药物安全合理使用具有重要意义。本文就抗菌药物常见ADR的监测进行分类综述,并对ADR关联性和严重程度的评价方法进行总结分析。

一、抗菌药物常见ADR监测

1.β-内酰胺类

(1)青霉素类:过敏反应最常见,发生率在各类药物中居首位,严重时可出现过敏性休克。此类药物使用前需进行皮试,并在具备急救药物和抢救设备的条件下使用[6]。

(2)头孢菌素类:过敏反应发生率较青霉素低,多表现为皮疹、荨麻疹等,过敏性休克少见。既往有明确的青霉素或头孢菌素Ⅰ型过敏史者,用药前需进行皮试[6]。第一代头孢菌素部分品种具有肾毒性,第二至四代肾毒性逐渐减轻至基本对肾脏无毒。含甲硫四氮唑侧链的头孢菌素,如头孢哌酮、头孢曲松等,可干扰维生素K的合成,引起凝血功能障碍;同时,在用药期间饮酒可引起服用该类头孢菌素患者体内乙醛蓄积,发生双硫仑反应,表现为眩晕、头痛、恶心、呕吐,严重者可出现呼吸困难、血压下降、甚至休克,用药期间和停药1周内应避免接触酒精饮品[1-3]。

(3)其他:碳青霉烯类的过敏反应相对少见,多为胃肠道反应。因抗菌谱广,长期使用可致肠道菌群失调及二重感染。大剂量用药、老年人、有中枢神经系统疾病和肾功能不全者可能出现惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应。头霉素类、氧头孢烯类、氨曲南的不良反应以皮疹多见,与青霉素、头孢菌素有交叉过敏反应[6]。

2.氨基糖苷类

主要不良反应为耳毒性和肾毒性,与药物剂量和疗程有关,儿童及老年人更易出现。耳毒性包括耳蜗听神经和前庭神经损伤,前者表现为耳鸣、听力减退,严重时可致耳聋;后者表现为眩晕、恶心呕吐、平衡障碍。此毒性作用与内耳淋巴液中较高的药物浓度有关,亦可影响子宫内胎儿。临床用药过程中应密切监测患者眩晕、耳鸣等先兆症状,必要时进行听力检查,妊娠女性慎用。肾毒性的发生源于该类药物对肾脏组织的高度亲和力,在肾皮质中蓄积可直接损伤肾小管,损伤作用与药物蓄积量呈正相关,通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿,大多数可逆,严重时可进展为无尿、肾衰竭。用药期间应监测肾功能。此外,此类药物大剂量给用或静脉滴注过快可引起神经肌肉阻滞,表现为手足麻木、血压下降、心肌抑制等,可能与抑制突触前乙酰胆碱释放有关。血钙过低及重症肌无力患者禁用或慎用[1-3]。此类药物在使用过程中应加强用药监护,延长给药间隔(每天1次),缩短疗程(≤7～10天),尽可能选择毒性较低的品种(如依替米星),同时避免合用其他具有耳、肾毒性的药物(如万古霉素)及肌松药物、全麻药物等。有条件的情况下,可结合血药浓度监测结果进行个体化给药。

3.大环内酯类

胃肠道反应较为常见,表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻等,呈剂量相关性。红霉素的胃肠道反应较明显,偶可发生肝损害。克拉霉素、阿奇霉素不良反应较轻,多数患者可耐受[1-3]。

4.四环素类

胃肠道反应常见但一般较轻。此类药物可与新生牙齿组织和骨组织中的钙结合,造成牙齿黄染、牙釉质发育不全,并可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育,故不建议用于妊娠、哺乳期女性及8岁以下儿童。此类药物长期使用可诱发二重感染,婴幼儿、老年人、合用糖皮质激素或抗肿瘤药物的患者易发生。长期大量使用还可引起肝损伤或加重原有的肾损伤。其他不良反应包括过敏反应和光敏反应等[1-3]。

第二代四环素类药物安全性有所提升,多西环素在常规剂量和疗程内使用引起牙齿染色的风险很低,但其口服的胃肠道反应较明显,需饭后以大量水送服,服药后保持直立体位30分钟以上;此外还易导致光敏反应[7-8]。米诺环素也较少引起儿童牙齿黄染,但具有前庭反应,表现为眩晕、恶心、呕吐、运动失调等,停药后可消失。第三代中的替加环素主要不良反应为恶心、呕吐,长期使用可出现凝血异常,超过推荐剂量可能存在免疫调节作用[9]。

5.多肽类

在糖肽类药物中,万古霉素和去甲万古霉素的毒性较大,替考拉宁毒性较小。主要不良反应为肾毒性,用药过量或肾功能不全时易发生,用药期间应监测血药浓度及肾功能变化。万古霉素静脉滴注过快时可出现“红人综合征”,表现为皮肤潮红、荨麻疹、心动过速和低血压等,可能与局部组胺大量释放有关[1-3]。

多黏菌素类在治疗剂量下即可出现不良反应,肾毒性最常见,用药期间需监测肾功能变化。出现肾毒性时,多黏菌素E需调整剂量,多黏菌素B无需调整,多数患者在停药后可恢复。神经毒性较肾毒性少见,表现为头晕及共济失调、嗜睡、外周感觉异常等;鞘内给药可见脑膜刺激症状。多黏菌素B长期静脉给药可导致皮肤色素沉着,但不影响治疗效果,部分在停药后可恢复[10]。

6.喹诺酮类

胃肠道反应多见于口服给药,一般不严重。部分药物可引起中枢神经系统反应,轻者头昏、头痛、失眠,严重者可出现抽搐、惊厥、神志改变,有癫痫或精神病史、合用茶碱或非甾体抗炎药(NSAIDs)者易出现。心脏毒性罕见但严重,表现为QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、心室颤动等。司帕沙星的心脏毒性发生率较高,莫西沙星亦可出现,有心律失常等基础疾病、低钾血症、低镁血症等患者禁用或慎用。此类药物还可损伤关节软骨,儿童长期用药可影响生长发育,成人长期使用可导致软骨萎缩,妊娠、哺乳期女性及18岁以下患者不建议使用。其他严重不良反应还包括肌腱炎和肌腱断裂(以跟腱部位最常见)、周围神经病变等。此外,司帕沙星、氟罗沙星和洛美沙星等可引起光敏反应,表现为光照部位皮肤瘙痒性红斑,严重者皮肤糜烂,用药期间应注意避免高强度光照,莫西沙星和加替沙星较少出现该不良反应[1-3]。新一代喹诺酮类药物奈诺沙星,由于分子结构中氟的缺失,安全性有所提升,不良反应发生率较低[11]。

7.磺胺类

磺胺类药物尤其是其乙酰化代谢物溶解度低,在酸性尿液中易形成结晶,产生尿道刺激和梗阻症状,引起肾损伤。用药期间应增加饮水量,必要时同服等量碳酸氢钠碱化尿液,同时定期监测肾功能。此类药物长期使用可抑制骨髓造血功能,需监测血常规。此外,此类药物可与胆红素竞争血浆蛋白结合位点,导致血中游离胆红素升高,新生儿、早产儿易发生高胆红素血症、黄疸,甚至胆红素脑病,故新生儿、早产儿、妊娠及哺乳期女性禁用。偶见过敏反应、胃肠道反应、神经系统反应等[1-3]。

8.噁唑烷酮类

利奈唑胺常见不良反应为胃肠道反应、肝功能异常等,长期使用可出现贫血、血小板减少等骨髓抑制不良反应,用药期间应监测血常规。长期用药亦可出现视神经和周围神经病变,前者表现为视力下降、出现暗点或色觉减弱,严重者视觉丧失;后者表现为“手套和袜套样”感觉障碍。有条件的情况下,可监测利奈唑胺血药浓度制定个体化给药剂量[12]。特地唑胺的不良反应与利奈唑胺相似,但不良反应发生率较低。康替唑胺基本不会引起血小板减少等骨髓抑制作用,但胃肠道反应发生率略高于利奈唑胺。

9.硝基咪唑类

甲硝唑的常见不良反应为胃肠道反应,症状较轻,口服有苦味、金属味感。替硝唑的不良反应较少且轻微,大多数患者对奥硝唑耐受良好。本类药物需警惕双硫仑反应,服药期间和停药1周内应避免饮酒。偶可出现中枢神经系统不良反应,表现为头痛、感觉异常、肢体麻木、共济失调等,大剂量使用可导致抽搐,一旦出现应立即停药[1-3]。

10.抗真菌药物

(1)多烯类:两性霉素B的不良反应与剂型差异有关。脱氧胆酸盐肾毒性发生率较高,脂质制剂,尤其是脂质体的肾毒性明显改善。脱氧胆酸盐和胆固醇酯静脉给药时易出现寒战、发热、恶心、呕吐、头痛等输液反应,脂质体的输液反应发生率显著降低。血液毒性(贫血、粒细胞和血小板减少)呈剂量依赖性,不同剂型在发生率和严重程度上略有差异,脂质体安全性较高。其他不良反应包括肝毒性、低钾血症、血栓性静脉炎等,用药期间应定期监测血/尿常规、生化、心电图等[13]。

(2)三唑类:此类药物常见不良反应为发热、胃肠道反应,症状较轻。氟康唑主要以原型经肾脏排泄,可引起肾损伤;伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑的注射剂中添加了环糊精作为助溶剂,可引起肾功能不全;艾沙康唑注射剂中无环糊精,肾毒性风险降低。上述药物使用期间应密切监测肾功能,并可使用口服制剂替代静脉给药。肝毒性以氟康唑和伏立康唑较多见。伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑经肝脏细胞色素P450酶代谢,受基因多态性影响,血药浓度个体差异较大,应定期监测肝功能、药物浓度以进行个体化给药。此外,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑均可引起QT间期延长,有少量研究报道艾沙康唑引起QT间期缩短,用药期间可监测心律[14]。伏立康唑还可引起视觉障碍,并有光敏反应、骨膜炎、关节痛的报道,需定期监测视觉功能,包括视敏度、视力范围及色觉,并减少长时间日晒[14]。

(3)棘白菌素类:卡泊芬净与米卡芬净的不良反应相似,主要为畏寒、发热、寒战、肝功能异常、胃肠道反应等,使用期间应监测相应症状及肝功能[1-3]。

(4)嘧啶类:氟胞嘧啶具有骨髓抑制作用,也具有肝毒性,应监测血常规和肝功能。其他不良反应包括胃肠道反应和变态反应(皮疹、嗜酸性粒细胞增多等)[1-3]。

二、ADR的评估

1.ADR的因果关系判定

因果关系的判定又称关联性评价,是评价怀疑药品与患者发生的不良反应之间的相关性。目前用于评价ADR因果关系的方法有30余种,但国际上尚无统一且公认的标准。这些方法大致分为以下3类:专家判断法、标准化法和概率法[15]。

(1)专家判断法:是专家基于自身医学知识和临床经验,分析所有可能引起ADR的因素,给出因果关系评价的结论。代表性方法为WHO乌普萨拉监测中心药品-事件因果关系评价方法,简称“WHO-UMC评定法”。其内容来源于1977年Karch和Lasagna提出的评价方法,将因果关系分为肯定、很可能、可能、不可能、有条件的/未评价、无法评价/不可归类6个级别,是目前应用最广泛的方法。

(2)标准化法:多以问卷形式提出一系列特定问题,将因果关系的可能性进行分级评定,易于操作,较常使用。代表性方法为诺氏(Naranjo’s)评估量表,其根据10个问题进行评分,将ADR与药物的相关程度划分为4个等级:确定、很可能、可能、可疑。

(3)概率法:也称贝叶斯法,通过比较可疑药物或其他因素引起不良反应发生的概率,间接判断因果关系的可能性。此方法结果较为准确可靠,但计算复杂,应用难度较大,在常规工作中还难以推广。

除上述普适性方法外,还有很多针对特定ADR的评价方法,如常用于药物性肝损伤的Rousel Uclaf评分法(RUCAM)等。我国ADR监测中心采用的关联性评价根据WHO相关指导原则分为6级标准:肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价[16]。

2.ADR的严重程度分级

目前国际上有多项关于ADR严重程度的分级标准。我国《药品不良反应报告和监督管理办法》将ADR分为“一般”和“严重”两大类,严重ADR的判定为存在以下损害情形之一:(1)引起死亡;(2)致癌、致畸、致出生缺陷;(3)对生命有危险并能够导致人体永久或显著的伤残;(4)对器官功能产生永久损伤;(5)导致住院或住院时间延长;(6)导致其他重要医学事件,若不进行治疗可能出现上述所列情况[17]。近年来,已有研究着眼于制订ADR的损害程度评分标准,以期量化指标,细化分级,便于医务人员迅速作出判断评估。

抗菌药物不良反应表现多样,累及器官、系统众多,在用药过程中对常见的ADR进行针对性监测有助于ADR的早期识别和干预。如出现病情变化无法解释的症状和体征,需考虑ADR可能,选择适宜的方法进行因果关系评价,并分析严重程度,最终上报监测系统,可为药品安全性资料的收集和完善提供数据支持。