巴瑞替尼联合糖皮质激素治疗天疱疮的疗效及安全性评价

骆彦霏,王远志,符文好,韩科

天疱疮是一种以出现针对角质形成细胞表面桥粒成分的特异性IgG抗体引起棘层细胞松解为特征的自身免疫性慢性大疱性疾病。患者的生活质量受到严重影响甚至危及生命。目前天疱疮首选治疗仍是糖皮质激素,根据病情可酌情联合应用免疫抑制剂,如甲氨蝶呤、环孢素等［1］。长期应用糖皮质激素会引起很多不良反应,如肥胖、感染、消化道出血及骨质疏松等。随着时代和医疗水平的进步,靶向治疗的生物制剂受到人们的重视,利妥昔单抗是一种单克隆抗体,被用于治疗难治性天疱疮患者,但仍有部分患者疗效欠佳［2］。探索其他新的治疗迫在眉睫。JAK抑制剂被美国食品药品监督管理局(FDA)/欧洲药品管理局(EMA)批准可用于治疗自身免疫性疾病,如类风湿关节炎、炎性肠病等,还可应用于如特应性皮炎、斑秃及白癜风等皮肤疾病的临床治疗［3］。天疱疮是一种自身免疫性疾病,有国外学者提出JAK抑制剂可能成为治疗天疱疮的新方法［4］。巴瑞替尼(baricitinib)为口服的JAK1和JAK2抑制剂,为探究巴瑞替尼在天疱疮治疗的疗效及安全性,本研究回顾性分析了海南省人民医院皮肤科2021年1月—2022年6月使用巴瑞替尼治疗天疱疮患者的资料,记录巴瑞替尼治疗前后桥粒芯糖蛋白1(desmoglein 1, Dsg1)和桥粒芯糖蛋白3(desmoglein 3, Dsg3)抗体值,总结巴瑞替尼治疗天疱疮的疗效及安全性,现报告如下。

1 对象与方法

1.1对象 选取2021年1月—2022年6月在海南省人民医院皮肤科住院且使用巴瑞替尼治疗的天疱疮患者。依据临床表现、组织病理、免疫荧光及抗Dsg1抗体阳性或/和抗Dsg3抗体阳性,确诊为天疱疮,包括新确诊未经治疗或传统方案治疗控制不佳的患者和既往治疗后复发加重的患者。排除标准:有肝炎、结核及严重感染病史;有恶性肿瘤病史;妊娠和有妊娠计划的妇女;有精神病史、不能配合治疗。

1.2方法 患者住院确诊为天疱疮后,或既往已确诊再次复发,住院期间予巴瑞替尼(商品名:艾乐明,厂家:LillydelCaribe, Inc)4 mg/d口服,联合0.8～1.2 mg/(kg·d)静脉滴注糖皮质激素(以甲泼尼龙为计算),糖皮质激素减量:50～70 m/d时,每1～2周减20%;30～50 mg/d 时,每1～2周减8 mg;16～30 mg/d时,每2～4周减量2～8 mg;达16 mg/d时,每月减2～4 mg,直至 ≤ 8 mg/d 长期维持或根据病情逐渐停药;巴瑞替尼4 mg/d口服,如发生严重不良反应,则酌情予以停用。

1.3观察指标和疗效判定标准 疗效按4级进行判定［5］,分别为痊愈:> 95%红斑转为暗红或淡红,水疱全部消退,糜烂面全部结痂并大部分脱落;显效:75%～95%红斑转为暗红或淡红,水疱干涸,大部分糜烂面愈合;好转:50%～<75%的红斑转为暗红或淡红,水疱干涸,50%～<75%的糜烂面结痂;无效:<50% 的红斑转为暗红或淡红,仍有水疱,糜烂面>50%以上未结痂、湿润。采用2007年Pfutze等［6］提出的国际通用的自身免疫性大疱性皮肤病严重程度评分(autoimmune bullous skin disorder intensity score, ABSIS),分别对皮肤和口腔黏膜进行评分。皮肤严重程度评分由患者皮损面积(占体表面积百分比)与加权系数相乘所得(共计0～150分),其中患者皮损面积由九分法(即头面颈9%、单侧上臂及手9%、躯干及会阴27%、臀5%、双足7%、双大腿21%和双小腿13%)或手掌法(以患者1个手掌的面积为体表面积的1%)得出;加权系数由患者皮损种类决定,即水疱和糜烂者系数为1.5,糜烂面干燥者系数为1.0,有新生的上皮、炎症后的红斑及色素沉着者系数为0.5。口腔黏膜损害严重程度评分包括受累范围及症状严重程度评分,两部分独立计分:受累范围评分根据口腔解剖结构分为11个部位,每部位受累计1分(共计0～11分),包括:①上、下龈黏膜;②上、下唇黏膜;③左、右颊黏膜;④软、硬腭;⑤舌;⑥口腔底;⑦咽。症状严重程度评分根据吞咽9种食物带来的不适感程度评分,按顺序依次计1～9 分:水、汤、酸奶、奶油蛋羹、土豆泥或煎鸡蛋、烤鱼、面包、苹果或生胡萝卜及牛排或全麦面包,不适感的权重:常有疼痛出血为1;有时疼痛出血为 0.5;从未出现过不适为0。将每种食物代表的分值与不适感的权重相乘得出分数,总分为45分。在患者入院、出院时分别对皮肤和口腔黏膜进行评分。记录巴瑞替尼治疗前后Dsg1和Dsg3抗体值。同时观察治疗过程中可能引起的感染、肝功能异常、血脂升高等不良反应及其转归。

2 结果

2.1一般资料 本科室2021年1月—2022年6月共收治23例使用巴瑞替尼的天疱疮患者,其中寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris, PV)18例、红斑型天疱疮(pemphigus erythema,PE)3例及落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus,PF)2例。男8例,女15例,年龄30～74岁,平均55.30岁。病程0.5～6年,平均1.67年。23例患者均伴有不同程度的口腔黏膜损害。

2.2临床疗效 经过系统治疗后在23例患者中,痊愈11例(47.83%),显效9例(39.13%),好转2例(8.69%),无效1例(4.35%);无效患者考虑可能与住院时间较短,巴瑞替尼药物尚未起效有关。后期在门诊随访,患者皮损较前明显好转,治疗有效。其中2例天疱疮患者治疗前后临床图片如图1～2。

图1a 治疗前图片; 图1b 治疗8周后图片; 图2a 治疗前图片; 图2b 治疗7周后图片

2.3皮肤ABSIS评分结果 入院时23例患者皮肤ABSIS评分为36～87分,平均(57.20±12.78)分,出院时患者皮肤ABSIS评分为12～31分,平均(21.04±5.18)分。治疗前皮肤ABSIS评分的平均值为57.20),明显高于治疗后皮肤ABSIS评分的平均值(21.04),差异有统计学意义(t=18.02,P<0.01)。

2.4口腔黏膜ABSIS评分结果

2.4.1受累部位 入院时23例患者口腔受累部位为1～6个部位,平均为(3.83±1.23)个。最常受累部位为颊黏膜、上颚及牙龈。出院时患者口腔受累部位为0～3 个部位,平均为(1.61±0.78)个。患者使用巴瑞替尼治疗前口腔ABSIS评分(受累部位)的中位数为4.00,明显高于治疗后口腔ABSIS评分(受累部位)的中位数(2.00),差异有统计学意义(P<0.01),见表1。

表1 巴瑞替尼治疗前后口腔ABSIS评分配对样本Wilcoxon秩和检验 M(P25,P75)

2.4.2症状严重程度评分 根据吞咽9种食物带来的不适感程度评分。患者使用巴瑞替尼治疗前口腔ABSIS评分(症状严重程度)的中位数(15.00),明显高于治疗后口腔ABSIS评分(症状严重程度)的中位数(8.50),差异有统计学意义(P<0.01),见表1。

2.5抗Dsg1和Dsg3抗体值变化 本研究所有天疱疮患者抗Dsg1抗体均是阳性(<14 U/mL),抗Dsg3抗体(<7 U/mL)除3例红斑型天疱疮患者和2例落叶型天疱疮患者为阴性外,其余均是阳性。

2.5.1抗Dsg1抗体值 治疗前患者抗Dsg1抗体值为105.14～148.36 U/mL (<14 U/mL),平均为(132.50±11.46) U/mL。治疗后患者抗Dsg1抗体值为52.12～92.12 U/mL,平均为(70.76±12.57) U/mL。采用配对样本t检验,治疗前抗Dsg1抗体值明显高于治疗后抗Dsg1抗体值,差异有统计学意义(t=24.04,P<0.01)。

2.5.2抗Dsg3抗体值 治疗前患者抗Dsg3抗体值为3.83～143.78 U/mL(<7 U/mL)。治疗后患者抗Dsg3抗体值为0.08～92.35 U/mL。采用配对样本Wilcoxon秩和检验,治疗前抗Dsg3抗体值的中位数124.12(110.41,130.84),明显高于治疗后Dsg3抗体值的中位数63.42(48.27,79.35),差异有统计学意义(t=4.20,P<0.01)。

2.6不良反应 本研究23例患者中有8例(34.78%)出现不同程度的不良反应,1例住院期间出现带状疱疹感染,3例发生皮损处细菌感染,1例黏膜部位出现真菌感染;1例出现轻度肝功能异常(同时予护肝药物治疗,后复查肝功能恢复正常),2例出现血脂轻度升高。

3 讨论

JAK抑制剂是一种新的靶向药物,JAK信号转导子和转录激活子(STAT)信号通路(即JAK-STAT通路)是炎性细胞因子的下游信号通路,自身免疫性疾病和炎症性疾病发病机制的大部分细胞因子通过JAK-STAT通路参与胞内信号传导［7］。研究表明,JAK抑制剂可治疗类风湿关节炎、皮肌炎、红斑狼疮及结节病等疾病［8］。天疱疮是一种自身免疫性疾病,其自身免疫启动过程中,抗原提呈细胞如树突状细胞、B细胞及巨噬细胞识别并摄取抗原,通过自身主要组织相融性复合体Ⅱ(MHCⅡ)抗原复合物提呈给原始T细胞,并使之活化为辅助性T细胞(Th)1、Th2、Th17 及调节性T细胞(Treg)等,这些细胞可分泌多种细胞因子,其中白细胞介素(IL)和肿瘤坏死因子TNF-α 等参与了炎性细胞的浸润及纤溶酶原-纤溶酶的激活［9］,导致角质形成细胞(KC)间黏附功能的丧失。因此有国外学者提出JAK抑制剂可能成为治疗天疱疮新的方法。

巴瑞替尼为口服的JAK1和JAK2抑制剂,通过抑制酪氨酸激酶来抑制JAK STAT信号通路,从而达到抑制炎症的作用［10］。研究证实,可应用于类风湿性关节炎、银屑病、特应性皮炎、皮肌炎等疾病的治疗［11-14］。

本研究23例天疱疮患者,经过巴瑞替尼联合糖皮质激素治疗,治疗后皮肤ABSIS评分［12～31分,平均(21.04±5.18)分］明显低于治疗前［36～87分,平均(57.20±12.78)分］。患者治疗前口腔ABSIS评分(受累部位、症状严重程度)的中位数,分别明显高于治疗后口腔ABSIS评分(受累部位)的中位数(2.00)。患者治疗前口腔ABSIS评分(症状严重程度)的中位数(15.00),明显高于治疗后口腔ABSIS评分(症状严重程度)的中位数(8.50)。患者治疗前后抗Dsg1抗体通过配对t检验,差异有统计学意义(P<0.01),治疗后抗Dsg1抗体值明显低于治疗前。治疗前抗Dsg3抗体值的中位数(124.12),明显高于治疗后抗Dsg3抗体值的中位数(63.42)。综上可见巴瑞替尼治疗后患者皮肤ABSIS评分、口腔黏膜ABSIS评分、抗Dsg1抗体值及抗Dsg3抗体值均低于治疗前,巴瑞替尼治疗天疱疮疗效显著。

安全性方面,既往文献报告JAK抑制剂可能会引起淋巴细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和血小板数量减少。感染是最常见的不良反应,特别是带状疱疹感染。此外,JAK抑制剂还可能会引起肌酐和血脂升高,肝功能异常等［15］。使用巴瑞替尼可能引起的不良反应有感染、消化道反应、恶性肿瘤和淋巴组织增生性疾病、血栓形成以及实验室检查异常等,大多数不良反应比较轻,很少有严重不良反应。本研究23例患者中有8例(34.78%)出现不同程度的不良反应,均经后续治疗后症状得到缓解,未出现严重不良反应。

截至2022年底国内尚未发表巴瑞替尼治疗天疱疮的临床研究,笔者首次对巴瑞替尼治疗天疱疮进行汇总性分析,但本研究存在以下局限性:①未设置标准对照组,患者疗效仅可做自身对照;②研究纳入病例数较少;③随访的时间短,未能长远观察患者临床疗效及安全性。天疱疮患者长期使用巴瑞替尼的不良反应还需要更多的临床数据,巴瑞替尼治疗天疱疮的用量及起效时间需要进一步研究,因此,积极进行巴瑞替尼与天疱疮治疗的临床研究意义重大。综上,本研究提示巴瑞替尼是治疗天疱疮的一种有效且安全的药物,对于使用免疫抑制剂及生物制剂有禁忌的患者可考虑联合本药治疗。