无孔不入与见则治之内镜微创新理念在消化道肿瘤治疗中的应用

刘歆阳 周平红

消化道肿瘤是严重威胁人类健康的公共问题，社会负担严重。随着人民生活水平的提高和消化内镜筛查的普及，消化道肿瘤的早期诊断率逐步提高，微创乃至无创手术的需求也日益增加。

作为消化病学和消化内镜学最重要的组成部分，内镜微创手术不但疗效与外科手术相当，且具有不改变消化道解剖结构，无瘢痕、创伤小、恢复快、并发症发生率低、术后生存质量高等优势，是实现消化道肿瘤早诊早治的重要途径。2023 年8 月，中国肿瘤整合诊治技术指南之内镜诊疗篇发布[1]，也体现了内镜微创诊疗在肿瘤治疗中的重要地位。本文将总结内镜微创切除治疗消化道早期肿瘤的发展历史及现状，阐释内镜微创新理念在消化道肿瘤治疗中的应用，并提出消化道肿瘤内镜微创切除未来的发展方向。

1 内镜微创切除治疗消化道早期肿瘤的发展历史及现状

1.1 消化道黏膜层肿瘤

上世纪60 至70 年代在电外科的发展下，已经能成功开展有蒂息肉的高频电圈套电切，但胃肠道管壁菲薄，直接电切带来了较高的迟发性穿孔发生率。1984年，日本医生率先开展了内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）[2]，利用消化道疏松的黏膜下层作为“水垫”隔离热传导，有效降低了迟发性穿孔的发生率。但EMR 的局限性在于主要运用于直径＜2 cm 黏膜病变，而对于大片病变无法整块完整切除，只能通过分片切除（piecemeal EMR，EPMR），而EPMR 无法取得完整的病理评估，切缘和创面肿瘤残留的问题需要关注。1988 年，日本团队提出了内镜黏膜下剥离术（endoscopic mucosal dissection，ESD）的雏形[3]，并在90 年代不断改进。复旦大学附属中山医院内镜中心团队在我国于2006 年率先同时开展食管、胃和结直肠的ESD 治疗浅表早癌[4]，将术后复发率由EPMR、EMR 的9.8% 降低至0.9%，并于2012 年制定了首部ESD 专家共识[5]，用中国数据助力巩固了ESD 对黏膜病变治疗的地位，有力推动了中国消化道肿瘤的早诊早治。

1.2 消化道深层肿瘤

然而，ESD 仅用于消化道浅层的黏膜病变，适用症受限。而消化道管壁菲薄，管腔扭曲，内镜手术在毫米级层次间进行剥离，极易穿孔。穿孔导致急性腹膜炎和纵隔感染，需要急诊外科手术；穿孔带来的出血病情凶险、危及生命；慢性穿孔造成的消化道瘘病程长、治疗难度大，严重影响患者生存质量，因此穿孔是内镜微创治疗发展的瓶颈问题，也使消化道深层的肿瘤成为传统内镜切除治疗的禁区。中山医院内镜中心开展了内镜黏膜下挖除术（endoscopic submucosal excavastion，ESE）[6-8]，并在此基础上变被动穿孔为主动穿孔，开发了内镜全层切除术（endoscopic full-thickness resection，EFTR）[9],将内镜切除适应证拓宽至深部肌层肿瘤和贯穿消化道全层的肿瘤。国际率先开展的各种内镜缝合新技术修补穿孔，包括荷包缝合、grasp-and-loop 缝合[10]、内牵引悬挂缝合[11]等，使穿孔成为内镜可控的并发症，做到了“穿不怕”。

隧道内镜技术最早来源于由日本学者发明的经口内镜下肌切开术（peroral endoscopic myotomy，POEM）治疗贲门失弛缓症。该技术通过充分利用黏膜下层建立人工隧道，使黏膜入口处与切除病灶之间形成一段安全距离，保留隧道表面黏膜完整性，从而降低了消化道漏、腹腔感染及周围组织脏器损伤的风险。中山医院内镜中心团队受该技术的启发，国际首创黏膜下隧道肿瘤切除术（submucosal tunneling endoscopic resection，STER）应用于消化道固有肌层肿瘤的切除[12]，预防了消化道穿孔，做到了“不怕穿”。内镜微创切除打破了消化道固有肌层的限制。

1.3 消化道腔外肿瘤

EFTR 和缝合技术的逐步发展成熟为经自然腔道内镜手术（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）带来了新的发展机遇，在全层切开胃肠道管壁的基础上，能够打破黏膜外科-浆膜外科界限，由胃肠道腔内走向腔外，对纵隔[13]、腹腔[14]的肿瘤进行切除。

2 消化道肿瘤治疗中的内镜微创新理念

中山医院内镜中心团队总结了快速发展的20 多年内镜微创手术经验，结合目前消化内镜领域的发展趋势，总结凝练了内镜外科学新理念ERBEC，即基本要素（elements）、可保可切（reservation-resection）、医患双方收益（bilateral-benefit）、指征扩大（expansion）、医工协同（collaboration），以专家述评形式发表于国内权威医学核心期刊[15]。本文将对该理念在消化道肿瘤治疗中的应用逐一重点阐释。

2.1 基本要素（elements）

快速、安全、简便、有效是内镜微创切除的基本要素。临床实践中确有不规范的“化简为繁”的现象，很多医生“为了ESD 而ESD”，人为增加了手术风险和医疗费用，而且超指征治疗无法达到治愈目的很可能增加患者后续治疗的痛苦。对合适的肿瘤病变在肿瘤外科“无瘤原则”的前提下采取适宜的有效的方法，选择尽可能减少创伤的术式才是真正的微创。如明显突入腔内的黏膜下肿瘤可以通过圈套器直接进行圈套电切，不仅缩短了手术时间，简化了手术流程，同时也提高了安全性（图1）。南京鼓楼医院的一项研究[16]对比了透明帽辅助的EFTR（cap-assisted EFTR,CEFTR）与传统EFTR 治疗直径＜1.5 cm GIST 的疗效，其中C-EFTR 仅需透明帽吸引、圈套器圈套基底、全层切除3 个步骤，操作简便，结果显示C-EFTR 显著降低手术时间、并发症和住院天数，且两组R0 切除率及复发率相当，这也是符合消化道肿瘤治疗内镜微创切除新理念的典型案例。

图1 圈套器直接电切突向腔内的肿瘤

2.2 可保可切（reservation-resection）

内镜超级微创区别于传统外科手术，尽量保留了消化道解剖结构，在完整切除病变的基础上保留了器官功能。如中山医院内镜中心与胸外团队联合首创的经颈内镜-腔镜联合微创食管癌切除术[17]，由胸外科医生完成颈部食管游离后，内镜医生由颈部切口置入内镜进行胸段食管游离，同时胸外科医生继续腔镜下胃游离及管胃制备，最后两者汇合，完成食管切除，胃食管吻合，做到了食管癌胸外科手术不开胸，维持了血流动力学的稳定，降低了患者术后并发症的发生率。国内多家中心均开展了基于EFTR 技术的内镜经结肠阑尾切除术，对于累及阑尾开口甚至阑尾腔内的早期肿瘤[18]，能在完全切除的同时尽可能保留肠道正常结构（图2）。Leung 等[19]研究显示，对局部晚期结直肠癌患者放化疗后进行重新分期，适宜者进行挽救性ESD，与标准ESD 相比两组整块切除率、R0 切除率、并发症无显著性差异,本中心也进行过成功的尝试。如能进一步验证及推广，这对于局部晚期低位直肠癌患者的保肛治疗具有重要意义。

图2 内镜经结肠阑尾切除术治疗阑尾腔内累及开口的肿瘤

2.3 医患双方收益（bilateral-benefit）

并非使用内镜就是“微创”、体表无瘢痕就是“微创”，微创不仅指的是微小的创口、创伤，更是通过现有的技术尽可能减少手术对正常组织的损害，降低手术对全身各系统功能的影响，缩短手术、住院时间，总体改善患者的手术体验。而微创手术同样要对医生“微创”，为了炫技而单纯追求创口小的内镜手术，让麻醉和手术时间过长，这样“微创”的意义和价值对患者有限，更是对医生的体能及价值的消耗。原本简单的外科手术，如果通过内镜需要大大延长手术时间到数小时，如此长时间的手术对内镜医生是“巨创”和“重创”，并不值得推崇。相反，如果外科手术创伤巨大、风险极高，也应积极考虑尝试内镜下切除。如十二指肠乳头部位的肿瘤，外科手术需要进行胰十二指肠切除术，对患者是巨大的创伤，严重影响生存质量，手术复杂、耗时长，对医生也是挑战。在充分评估肿瘤侵犯深度及胆管、胰管内侵犯的前提下，对符合指征的患者进行内镜下圈套器乳头切除术[20]，并在切缘进行活检评估是否有残留，即使少量残留的情况下也可行内镜下射频消融等治疗手段[21]，大大降低了手术风险，也能取得满意的疗效。

2.4 指征扩大（expansion）

既往认为胃的ESD 仅适用于分化型胃癌，对于未分化型胃癌，推荐外科手术治疗。近年来，胃ESD扩大适应证标准的提出受到了广泛的关注，Yang 等[22]系统评价了ESD 与手术治疗符合扩大标准的未分化型早期胃癌的长期疗效，发现两者总生存期无差异，为符合标准的未分化型胃癌患者也提供了内镜微创的选择（图3）。ESD 是内镜下实现病灶整块切除的理想技术，其适应证也从消化道延伸到了咽喉部[23-24]，下咽部早癌的 ESD 治疗极大减少了手术创伤，保留患者的正常喉功能。

图3 ESD 切除胃早期印戒细胞癌

如前所述，从消化道黏膜较小表浅肿瘤的内镜切除，到ESD 技术的发明使较大黏膜病变的切除成为常规操作，从ESE 及EFTR 打破消化道固有肌层的限制，到NOTES 打破黏膜外科-浆膜外科界限，内镜微创一直在不断挑战传统禁区，不断将禁忌证变为适应证。中山医院内镜中心团队2019 年至今更是将消化内镜的视野进一步拓展到腔外，结合隧道技术完成后纵隔喉返神经神经鞘瘤的内镜下切除[13]，和腹腔内完全腔外生长的胃间质瘤的切除[14]，上述内镜微创手术的拓展和适应证的扩大，标志着内镜微创治疗进入新的领域。

2.5 医工协同（collaboration）

内镜设备的发展，将推动内镜技术的进步，内镜新术式的不断发展也给内镜治疗器械和配件的开发提出了更高的要求。在开发消化道肿瘤内镜微创切除新技术的同时，也从临床需求出发，医工结合，研发了多种国产内镜设备和配件，如针对常用的高频电刀产生的高达200℃高温对周围组织产生的电烧伤效应可能造成迟发性出血和穿孔的问题，开发了国内首款新型电外科等离子能量平台，应用低温等离子体射频技术，可以在40℃～70℃的低温下实现切割和凝固，术后迟发性出血率从4.6%降低至1.9%[25]。开发的 All-In-One 圈套器，仅一把器械即可实现染色、黏膜下注射、标记、切开、圈套、黏膜下剥离、电凝、氩离子束凝固术等功能，从而减少手术中的器械交换，使内镜微创操作更简便，缩短了手术时间，提高了手术安全性。在开展微创外科手术的过程中，及时的快速组织学诊断对术中决策尤为重要，但目前国际上尚无与内镜检查相匹配的方法。中山医院内镜中心团队采用受激拉曼散射技术结合人工智能诊断创建了可以用于内镜微创外科的快速组织学诊断方法，可在60 s 内实现内镜下活检组织的病理成像，预测胃癌的准确率为96%[26]。

目前，国内的内镜设备自主创新和独立开发能力与世界先进水平仍有较大的差距，国产内镜设备技术落后、占据的市场份额较小。采用临床、研究院所、企业相结合的创新模式，开发自主知识产权的国产化内镜诊疗设备、内镜治疗附属器械、内镜手术导航系统、机器人辅助内镜微创手术技术及其装置平台，不仅促进我国由依赖进口和仿制向自主创新的战略转变，也将进一步扩大内镜治疗适应证，由此带动内镜手术技术的优化和创新，使更多患者获益。

3 消化道肿瘤内镜微创切除的瓶颈和未来的发展方向

内镜微创外科目前虽然取得了较大的发展，但仍然无法取代传统外科手术的地位，仍需克服诸多瓶颈问题。如内镜目前无法完成肿瘤根治手术中重要的淋巴结清扫环节，也无法达到根治手术同样的范围，因此适应证较局限，仅适用于早期消化道及消化道管壁邻近病变。更细节的层面上看，软式内镜牵引受限，黏连状态下的内镜视野问题是内镜微创安全性的重要威胁，且大创面仍缺乏安全有效的缝合器械。

为进一步满足更多消化道肿瘤的诊疗，内镜微创治疗未来的发展方向主要在以下几个方面。首先，器械层面，软式内镜专用的内镜外科手术器械仍较为匮乏，需要开发更多的适用于软式内镜的专用外科器械，用于止血、穿孔修补或者示踪导航。其次，技术层面，针对不同部位不同特征的肿瘤，不仅需要继续开发新的内镜切除微创技术，也要拓宽视野，加强合作，从“大微创”的角度加强内镜与外科腹腔镜、胸腔镜的联合，优势互补，以达到在根治前提下尽量减少创伤的目的，使内镜外科成为肿瘤外科强有力的辅助。最后，规范和推广层面，目前适宜的切除技术仍有待规范，而新开发的技术亟需通过高质量的随机对照临床研究证实其安全性和有效性，并通过可信的临床数据形成指南进行推广。

内镜微创切除经历了蓬勃发展的20 年，内镜手术适应证逐步扩大，突破年龄、病种、甚至消化道管壁限制，真正做到了由表及里、由内而外、由器质性到功能性疾病，内镜微创外科学也由技术逐渐发展为学术和学问。回顾上世纪60 至70 年代电外科的发展为内镜下微创治疗奠定了基础，90 年代起ESD 术式逐步标准化，ESD 对黏膜病变治疗的地位逐渐巩固，这是日本欧美“独领风骚”的半个世纪，而近20 年突破固有肌层和浆膜限制，是中国内镜微创切除“奋发有为”的20 年，中国在内镜微创切除领域的成就逐步巩固了国际领先的地位。随着技术和器械的革新发展，内镜微创切除未来将会通过更新的成像技术和人工智能等方法，带来更早的诊断和治疗，通过新技术和新器械带来更微创的治疗，内镜机器人的研发和人工智能导航系统也必将带来更简捷和更普及的操作。以不断更新的理念和认识及时回顾总结成绩和经验、思考瓶颈和方向，学习加创新，引领并超越，内镜微创切除必将成为肿瘤外科不可或缺的组成部分，为消化道肿瘤的早诊早治带来更多更好的贡献。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。