PD-1抑制剂联合全身化疗治疗复发转移性宫颈癌的临床效果观察

王 翠,李亚玲

宫颈癌是女性常见生殖道恶性肿瘤,是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一。据统计,我国宫颈癌患者近年一直呈显著增加趋势[1],2020年约有11.0万新发病例。宫颈癌患者主要治疗方案包括手术、(化)放疗[2]或全身化疗。即便经过综合治疗,其2年内复发率仍为30%～50%,5年内生存率仅约16.8%[3]。目前,NCCN指南对复发转移性宫颈癌患者推荐治疗方案的效果极其有限,因此迫切需要新的治疗药物和模式以提高复发转移性宫颈癌患者的生存率,提高生活质量。

近年来,以程序性细胞死亡受体-1(PD-1)抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂作为一种新的治疗模式,其可靶向阻断PD-1/PD-L1信号通路,从而有效减少T细胞的损耗,大大增强肿瘤患者的抗肿瘤应答,改善患者预后[4]。PD-1抑制剂已在肺癌、肝癌、黑色素瘤或肾细胞癌等多种癌症中取得了良好的疗效[5],在复发或转移性宫颈癌的治疗中也陆续取得了突破性的进展[6]。2018年,美国食品药品监督管理局批准PD-1抑制剂用于化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者,且已取得较好的临床疗效[7]。目前,虽然PD-1抑制剂已经是部分癌症类型治疗的组成部分,但是其反应在不同的癌症类型之间会有很大的不同,而PD-1抑制剂治疗仍处于宫颈癌临床研究的初始阶段。故本研究旨在分析PD-1抑制剂联合全身化疗治疗复发转移性宫颈癌的临床效果,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年2月—2021年6月定州市人民医院收治的复发转移性宫颈癌64例。纳入标准:经病理学检查确诊的宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌;经过初始根治性治疗6个月后,影像学提示盆腔或周围再次出现可测量和评估的靶病灶宫颈癌患者;Kamofsky评分≥60分;无远处转移病灶;受试者及家属均知情且同意,并签署知情同意书。排除标准:合并脑、心、肝、肾等重要脏器严重功能障碍者;盆腹腔弥漫性转移病灶、单纯性阴道复发宫颈癌、宫颈神经内分泌癌者;使用其他靶向或免疫治疗药物;存在传染性疾病和(或)不可控制性感染;需应用抗凝药物治疗和(或)14 d内出现凝血功能异常者;伴有严重精神疾病或认知功能障碍者;对本研究药物过敏或无法耐受放化疗者。依据随机数字表法分为对照组和研究组各32例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。本研究符合赫尔辛基宣言,且获得定州市人民医院医学伦理委员会批准(zx-2021-06),患者均知情同意。

表1 2组复发转移性宫颈癌临床病理特征比较

1.2 研究方法

对照组给予紫杉醇联合顺铂全身化疗方案:第1天给予紫杉醇(海口市制药厂有限公司,国药准字H10980170)135～175 mg/m2静脉滴注,总剂量为270～300 mg;第2～4天给予顺铂(齐鲁制药有限公司,国药准字H20023460)30～60 mg/m2静脉滴注,总剂量为40～90 mg,21 d为1个周期,共治疗3个周期。

研究组在紫杉醇联合顺铂全身化疗方案基础上给予PD-1抑制剂,顺铂静脉滴注完毕后间隔1 d使用卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司,国药准字S20190027)200 mg静脉滴注,每个治疗周期应用1次。

治疗期间密切观察患者临床症状,并予以对症治疗。

1.3 观察指标

1)临床疗效:2组于治疗结束后采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版[8]判定临床疗效。完全缓解(CR):经影像学测定肿瘤病灶完全消失,持续时间>4周;部分缓解(PR):经影像学测定肿瘤病灶最大垂直径乘积较基线水平减少≥50%,持续时间>4周;疾病稳定(SD):经影像学测定肿瘤病灶最大垂直径乘积较基线水平减少<50%或增大>25%;疾病进展(PD):经影像学测定肿瘤病灶最大垂直径乘积较基线水平增大≥25%或出现新发病灶。总有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

2)鳞状细胞癌抗原(SCC)、外周血淋巴细胞/单核细胞(LMR)及血小板/淋巴细胞(PLR)指标:治疗前及治疗3个周期后应用血细胞分析仪检测LMR及PLR的水平,应用微粒子酶免疫分析法(试剂盒:美国Abbott Laboratories公司)检测SCC。

3)Kamofsky评分:治疗前及治疗3个周期后应用Kamofsky评分量表评价患者健康情况,依据症状严重程度分为10个等级,每级10分,共100分,患者健康状况越好,评分越高。

4)生存情况:门诊预约或电话、微信随访2年记录患者总生存期,随访截至2023年6月。

5)毒性作用情况:根据通用毒性标准(CTCAE)4.0版[9]判定患者毒性作用发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 近期疗效

治疗后,研究组ORR和DCR均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 2组复发转移性宫颈癌近期疗效比较[例(%)]

2.2 血清SCC、LMR、PLR比较

治疗前,2组血清SCC、LMR、PLR水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个周期后,2组血清SCC、PLR水平较治疗前降低,LMR较治疗前升高,且研究组改善程度优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组复发转移性宫颈癌治疗前后血清SCC、LMR、PLR比较

2.3 Kamofsky评分比较

治疗前,2组Kamofsky评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组Kamofsky评分均较治疗前升高,且研究组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组复发转移性宫颈癌治疗前后Kamofsky评分比较分)

2.4 生存率及生存期比较

所有患者均获得随访。治疗后研究组1、2年生存率及总生存期高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组复发转移性宫颈癌生存率及总生存期比较

2.5 毒性作用发生情况

2组多数为1～2级毒性作用。研究组血小板下降和转氨酶升高比例高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);2组贫血、白细胞下降、恶心、腹泻、乏力等毒性作用发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究组中反应性毛细血管增生症发生率为68.75%,甲状腺功能减退、皮疹、带状疱疹发生率均为9.38%,过敏发生率为3.13%,所有患者经对症处理后症状消失。见表6。

表6 2组复发转移性宫颈癌毒性作用发生情况比较[例(%)]

3 讨论

复发转移性宫颈癌治疗手段非常有限,该病病灶通常是多发性,难以实施手术或(和)放疗。对症支持处理及系统性姑息性化疗是治疗复发转移性宫颈癌的主要手段,虽可一定程度延长患者生命及减轻患者痛苦,提高患者生存质量,但患者的治疗进展总体缓慢,预后较差,反应率仅为13%～36%[10]。因此,寻求新的治疗方式,安全有效地提高患者的生存率是复发转移性宫颈癌临床治疗的重点和难点。

近年来研究学者发现,宫颈局部微环境中免疫功能下降及免疫逃逸现象是促使宫颈癌发生、发展的重要因素[11],免疫治疗的出现为晚期宫颈癌的治疗带来了新的希望。PD-1是近年来研究较多的抑制性免疫检查点。PD-1是CD28/CTLA4家族的一种受体,主要在B细胞和T细胞中表达,是一种胞外段、疏水跨膜段和短的胞质结构域组成的40 kDa的Ⅰ型跨膜糖蛋白[12]。PD-1抑制剂可通过阻断组织细胞表面的PD-L1和淋巴细胞表面的PD-1结合,阻断PD-1/PD-L1信号通道激活,促进T淋巴细胞的数量增殖,激活T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力,正向调节机体的抗肿瘤免疫应答功能,抑制促癌细胞因子的表达,从而达到避免肿瘤逃逸的目的[12-17]。本研究结果显示,治疗后,研究组ORR和DCR高于对照组。治疗后研究组1、2年生存率及总生存期高于或长于对照组。表明PD-1抑制剂联合全身化疗治疗有降低复发转移性宫颈癌远处转移的趋势,有效延长患者生存时间,提高患者的生存率。

SCC属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族,普遍分布在大多数肿瘤细胞的细胞质中,通过增加细胞迁移和抑制细胞凋亡在肿瘤发生和转移中起着至关重要的作用,是反映肿瘤负荷、淋巴结转移及免疫抑制情况的重要指标[18]。LMR、PLR是反映全身炎症反应及免疫系统功能的生物标志物,而机体炎症反应极大地影响肿瘤的发生和转移,同时参与恶性肿瘤相关的免疫抑制[19]。本研究结果显示,治疗3个周期后,2组血清SCC、PLR水平较治疗前降低,LMR较治疗前升高,且研究组改善程度优于对照组。表明PD-1抑制剂联合全身化疗治疗通过增强T细胞免疫功能和机体免疫应答,进一步提高了患者的反应率。分析原因为,PD-1抑制剂可通过增强患者免疫系统的抗肿瘤免疫应答功能,增加化疗的反应,产生有效的抗肿瘤作用[20]。

PD-1抑制剂引起免疫相关毒性作用一直备受临床关注。本研究结果显示,2组多数为1～2级毒性作用。研究组血小板下降和转氨酶升高比例高于对照组,2组贫血、白细胞下降、恶心、腹泻、乏力等不良反应发生率比较差异无统计学意义;研究组中发生反应性毛细血管增生症、甲状腺功能减退、带状疱疹、皮疹、过敏等毒性作用,经对症处理后症状消失,表明PD-1抑制剂联合全身化疗治疗安全性较高,但需注意骨髓抑制有进一步加重可能。

综上所述,PD-1抑制剂联合全身化疗治疗复发转移性宫颈癌提高了患者的临床效果、生存质量及生存率,延长了生存期,改善了机体的炎症免疫反应状态,毒性作用较少,患者耐受性好,值得进一步大样本量的研究验证本结论。