依洛尤单抗治疗对冠心病PCI术后支架内再狭窄并LDL-C不达标患者的临床效果

李景莎,丁 超,汝磊生,刘文秀,卜云涛,程锦浩

经皮冠状动脉介入(PCI)作为治疗冠心病的常用技术,不仅有效缓解了患者的临床症状,对预防疾病进展为急性心肌梗死以及预防急性心肌梗死导致的猝死、严重心力衰竭等也发挥了重要作用[1-2]。但仍有5%～10%的PCI术后患者会发生支架内再狭窄(ISR)[3]。由于ISR可引起心绞痛症状,影响日常生活质量,严重时甚至危及生命,此类患者多需要再次行PCI治疗。研究发现,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平不达标是ISR发生的主要危险因素,也是ISR的预测因子,所以临床医生对PCI术后患者的LDL-C水平重视程度很高。2019年ESC指南更是建议将极高危患者的LDL-C控制在1.4 mmol/L以下[4]。目前临床降脂仍以他汀类药物为主,现在多数患者在他汀类药物基础上联合应用依折麦布,但LDL-C总体达标率仍较低。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂依洛尤单抗作为降脂新靶点的药物成为了目前研究的热点。国外大型的临床试验也证实了依洛尤单抗能够有效降低LDL-C水平以及心血管不良事件的发生率[5-7]。此药于2018年在我国上市,关于其疗效和安全性方面的研究还较少,在ISR患者中的临床疗效观察更为缺乏。本研究旨在探讨ISR患者应用依洛尤单抗的调脂疗效以及安全性,并观察1年内心血管不良事件的发生情况。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2021年6月—2022年6月在联勤保障部队第九八〇医院心血管内科诊断为ISR同时LDL-C不达标的50例为研究对象。冠状动脉ISR诊断标准:冠状动脉造影示支架内、两端(距支架边缘≤5 mm范围)或支架体内+两端的管腔内径狭窄>50%[8]。LDL-C不达标标准:LDL-C未控制在1.4 mmol/L以下(不包括1.4 mmol/L)[4]。排除标准:年龄<18岁;妊娠及准备妊娠女性;应用依洛尤单抗过敏者;不愿意签署知情同意书者。本研究按前瞻性、随机、单盲、阳性药对照、单中心临床试验研究方法设计,将患者按造影时间顺序交替随机分为依洛尤单抗组和依折麦布组,每组25例。本研究经解放军联勤保障部队第九八〇医院伦理委员会批准(批号:2021-KY-46),患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

2组均给予相同的生活方式宣教,如戒烟、控制危险因素等,常规治疗包括抗血小板、硝酸酯类药物等。依洛尤单抗组给予阿托伐他汀(阿乐,北京嘉林有限公司)20 mg口服,1/d;依洛尤单抗注射液(瑞百安,美国Amgen公司)140 mg,每2周注射1次。依折麦布组给予阿托伐他汀20 mg口服,1/d;依折麦布(益适纯,MSD international GmbH)10 mg口服,1/d。2组均连续治疗12个月观察效果。

1.3 观察指标

1)血脂变化:于治疗前及治疗3、6、12个月后,取患者空腹静脉血,送至我院检验科检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、脂蛋白(a)[LP(a)]水平。LDL-C<1.4 mmol/L为达标。2)药物不良反应:观察药物治疗期间患者发生不良反应的情况,包括肝损伤、过敏反应、肌肉疼痛、头晕、恶心等。3)心血管不良事件:于治疗后3、6、12个月对患者进行随访,治疗12个月时患者住院行冠状动脉造影检查,选取急性心肌梗死、心源性死亡、再发心绞痛、支架内再狭窄及靶血管重建作为主要心血管不良事件。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

本研究中依洛尤单抗组4例失访,最终纳入21例;依折麦布组1例失访,最终纳入24例。2组年龄、性别、体质量指数、吸烟史、既往史、冠心病家族史、靶血管重建比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 2组ISR同时LDL-C不达标者临床资料比较

2.2 主要血脂指标比较

2组治疗前TC、LDL-C、HDL-C、LP(a)、TG、LDL-C达标率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后组内比较,依洛尤单抗组治疗后3、6、12个月TC、LDL-C及LP(a)水平低于治疗前(P<0.05);其中TC降幅治疗后3个月时最明显,治疗后3、6、12个月两两比较差异均无统计学意义(P>0.05);LDL-C及LP(a)治疗后3、6个月,治疗后6、12个月比较均有统计学差异(P<0.05);治疗后6、12个月,LDL-C达标率高于治疗前(P<0.05),但治疗后3个月与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05);HDL-C及TG治疗前后比较差异均无统计学意义(P>0.05)。依折麦布组治疗后6、12个月TC、LDL-C低于治疗前,治疗后12个月后TG低于治疗前(P<0.05);HDL-C及LP(a)治疗前后比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后6、12个月LDL-C达标率高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后3、6、12个月TC、HDL-C、TG组间比较差异无统计学意义(P>0.05);依洛尤单抗组治疗后3、6、12个月LDL-C低于依折麦布组,治疗后6、12个月LP(a)低于依折麦布组,治疗12个月时LDL-C达标率高于依折麦布组(P<0.05)。见表2。

表2 2组ISR同时LDL-C不达标者治疗前后血脂指标比较

2.3 心血管不良事件

随访1年后,2组均无急性心肌梗死及心源性死亡病例。依洛尤单抗组有2例再发心绞痛,1例ISR,无一例需要靶血管重建;依折麦布组有5例再发心绞痛,3例ISR,3例需要靶血管重建。依洛尤单抗组心血管不良事件总发生率低于依折麦布组(P<0.05)。见表3。

表3 2组ISR同时LDL-C不达标者术后1年患者心血管不良事件发生情况比较[例(%)]

2.4 不良反应

依洛尤单抗组有4例出现轻微肝损伤,依折麦布组有5例出现轻微肝损伤,转氨酶均未超过正常值3倍,均未调整他汀类药物用量,给予保肝治疗后均在短期内恢复正常。2组肝损伤发生率比较无统计学差异(P>0.05)。2组均未发现其他报道的皮下注射部位硬结、肌痛、鼻炎、头晕等不良反应。

3 讨论

PCI术后发生ISR的机制复杂且不可预料,严格抗血小板、降脂稳定斑块、积极控制危险因素、改善生活方式(戒烟、适当运动、避免熬夜及精神紧张等)仍是目前PCI术后患者必须遵循的治疗原则。大量研究证实,PCI术后LDL-C不达标是ISR发生的主要危险因素,也是ISR的预测因子[9-15],因此LDL-C水平是PCI术后患者随访时临床医生最为关注的指标之一。“2019年ESC/EAS血脂管理指南”对各风险分层患者都推荐了更为强化的LDL-C降低目标,建议极高危患者将LDL-C控制在1.4 mmol/L以下,并引入新观点: LDL-C越低越好,对于血脂指标无法达标或他汀类药物不耐受的人群,推荐PCSK9抑制剂作为联合降脂的药物之一[4,16]。

他汀类降脂药是治疗心血管疾病的基石,尽管其降脂及降脂以外的如抗炎、抗氧化、延缓斑块进展等作用很明确,但部分极高危人群的LDL-C水平无法达到指南要求的1.4 mmol/L以下,因他汀类药物并不会随剂量加倍而疗效加倍,随之带来的却是更多的不良反应,如肌肉酸痛、肝功能损伤等[17],所以他汀类药物可发挥的剂量应用空间受到很大限制。现在多数PCI术后患者在他汀类药物基础上常规联合依折麦布进行强化降脂治疗,但LDL-C的总体达标率仍较低,因此寻求新降脂靶点的药物尤为重要。

PCSK9是一种含有692个氨基酸,主要表达于肝脏、肠道、肾脏和中枢神经系统的分泌蛋白,其影响血脂的机制是与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合后促进LDLR的降解,下调细胞表面LDLR的表达,从而使LDL-C水平升高[18-19]。依洛尤单抗作为PCSK9抑制剂的代表药物在我国的上市时间不长,关于其疗效和安全性方面的研究相对较少,但国内已发表的研究均显示了此药在降脂方面的显著优势,而且应用较短时间即可达到理想的降脂效果[20-23]。其作用机制主要是选择性地与PCSK9结合,进而阻止PCSK9与LDLR结合,使得LDLR可循环到肝细胞表面以清除更多的血浆LDL-C。国外亦有研究证实,PCSK9抑制剂可使LDL-C降低50%～70%[24]。与既往研究结果一致,本研究结果显示,依洛尤单抗降脂的针对性强,主要对LDL-C及LP(a)效果显著,且疗效更快,其对HDL-C及TG的影响不明显。相对于依折麦布,依洛尤单抗在应用3个月时即可明显降低LDL-C水平,而依折麦布治疗后6个月方可使LDL-C显著降低,且在相同治疗点,依洛尤单抗降低LDL-C的程度优于依折麦布。可能因样本量较少,2组LDL-C达标率均在治疗后6个月才呈现统计学差异,但依洛尤单抗组达标率仍明显高于依折麦布组,若增加样本量,统计学差异可能会有意义。

既往研究证实,LP(a)是独立于LDL-C与冠心病的发生风险呈正相关的危险因素,且降低LP(a)水平可有效降低冠心病患者心血管不良事件的发生率[25]。有研究显示,高水平的LP(a)也是冠心病患者行PCI治疗后发生ISR的独立危险因素,因此 LP(a)被认为是除LDL-C外ISR患者的残余风险之一[26-27]。本中心既往研究也显示,LP(a)对ISR的发生有较好的预测价值,同时也是ISR的独立危险因素[28],但目前尚无明确针对性降低LP(a)的药物。RAAL等[29]发现,应用依洛尤单抗12周后LP(a)的水平与对照组相比降低了29.5%,国内也有研究显示依洛尤单抗能够降低LP(a)水平[30],本研究结果与既往国内外研究一致,依洛尤单抗除了可快速且显著降低LDL-C外,对LP(a)也有明显的降低作用,在治疗后3个月LP(a)即可显著降低,且随治疗时间的延长,LP(a)逐渐降低,而依折麦布对LP(a)无明显降低作用。对ISR患者而言,强化降脂的最终目的是延缓病情进展,防止ISR的再次发生。本研究为落实到依洛尤单抗的最终临床价值,通过对1年内患者的心血管不良事件发生率进行对比,发现虽然在心血管单个不良事件发生率及ISR发生率方面2组比较差异无统计学意义,但依洛尤单抗组心血管单个不良事件及ISR发生率低于依折麦布组,若增加样本量差异可能有统计学意义。对比心血管不良事件总发生率,依洛尤单抗组低于依折麦布组且差异有统计学意义。通过对药物不良反应的统计发现,依洛尤单抗在带来良好心血管获益的同时,无明显不良反应,安全性较高。

综上,依洛尤单抗能够快速、有效地降低ISR患者的LDL-C及LP(a)水平,进而达到降低患者心血管不良事件发生率及ISR发生率的目的。之前因其价格昂贵,临床应用较少,随着此药进入医保及集采目录,越来越多的患者在经济上可承担,依从性将会更好,应用时间会更长,效果也将会更明显。本研究样本量偏小,结论可能存在局限性,需要今后大样本、更长时间及多中心研究加以验证。