误诊为肺结核的ANCA相关性血管炎分析

何蓉会,黄 琼,李双良,谢永琼,任崇松

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎是一类致死性的自身免疫性疾病,是一组以血清中能检测到ANCA为突出特点的系统性小血管炎[1-4],可引起多组织器官损伤与功能障碍,以肺、肾受累最常见,还可累及耳鼻喉、眼、关节、心血管、神经、胃肠道、皮肤等,临床表现缺乏特异性,易漏诊或误诊[5-11]。本研究回顾性分析我科2021年7月—2022年7月收治的3例ANCA相关性血管炎的临床资料,总结诊治措施、误诊原因与防范措施,提高诊治成功率。

1 病例资料

【例1】女,63岁。因“咳嗽、咯血、活动后气促6月余,加重1周余”入院。6个月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰,痰中带血丝,伴活动后心累、气促,无胸痛、畏寒、发热、潮热、盗汗、下肢水肿,当地某三乙医院呼吸科考虑“社区获得性肺炎、肺结核”(检查结果未提供),先后予以头孢他啶、哌拉西林钠-他唑巴坦钠抗感染,止咳祛痰及止血等治疗10 d,HRZE/HRE诊断性抗结核治疗,症状缓解后出院。1周前上述症状再发加重,气促较前明显加重,平地行走即出现气短、全身无力,胸胀痛,与呼吸活动有关。1 d前出现头痛,为枕部头皮胀痛,伴食欲减退、间断性脐周绞痛,排便后疼痛缓解。胸部CT:慢性支气管炎、肺气肿,继发双肺散在感染,以“肺结核待排”收入院。查体:慢性病容,贫血貌,皮肤黏膜苍白,呼吸急促,双肺呼吸音清,右上肺呼吸音减弱,左上肺呼吸音增强,双肺可闻及湿啰音,心率78/min,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部、下肢、神经系统查体无阳性体征。入院完善医技检查,胃泌素释放前体77.49 pg/mL,N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、肌钙蛋白、甲状腺功能、便常规、铁蛋白未见异常,血清铁4.6 μmol/L;血氧分压85 mmHg,降钙素原0.078 ng/mL;白蛋白32.3 g/L,肌酐99 μmol/L。血常规:白细胞7.06×109/L,血红蛋白63 g/L,网织红细胞5.18%,血小板177×109/L,超敏C反应蛋白49.84 mg/L,红细胞沉降率145 mm/h。结核抗体、结核杆菌γ干扰素释放试验、结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验均阴性;痰涂片:未找到抗酸杆菌,痰培养:正常菌群生长,痰结核分枝杆菌复合群DNA阴性,利福平耐药性阴性;G试验、GM试验阴性。尿常规:红细胞80 μL,白细胞103 μL,白细胞酯酶(++),尿蛋白(++)。诊断:咯血原因待查、贫血,给予止咳祛痰、头孢曲松2 g静脉滴注抗感染,1/d,输注红细胞纠正贫血,吸氧等治疗。患者常见肺部感染性疾病筛查阴性,考虑合并肾损伤、贫血、肺部间质性病变、诊断性抗结核治疗无效,不排除系统性疾病累及全身,进一步查结缔组织病抗体阴性,ANCA谱:ANCA胞质型(CANCA)阴性,ANCA核周型(PANCA)阳性,抗髓过氧化物酶抗体IgG型(Anti-MPO)阳性,抗蛋白酶3抗体IgG型(Anti-PR3)阴性,抗肾小球基底膜抗体(Anti-GBM)阴性,请风湿免疫科会诊考虑“ANCA相关性血管炎”,转专科予以甲泼尼龙40 mg+环磷酰胺200 mg静脉滴注,1/d,冲击治疗,经过积极治疗,患者病情缓解,肺部CT病灶明显吸收好转(图1),血尿、蛋白尿改善,贫血纠正;复查尿常规:隐血(+),尿蛋白(++);血常规:血红蛋白123 g/L。最终诊断:1)ANCA相关性血管炎;2)中度贫血。本例误诊时间为6个月。

1a.治疗前双肺渗出间质性病变;1b.治疗后渗出吸收好转;ANCA为抗中性粒细胞胞浆抗体。

【例2】男,68岁。因“间断咯血1 d”入院。入院前1 d,患者无明显诱因突感咽痒,随即咯出鲜红色血痰约40 mL,不伴血凝块,无脓臭痰,无畏寒、寒战、发热、胸闷、胸痛、呼吸困难,我院急诊查胸部CT:左肺上叶部分毁损、空洞形成(图2),以“咯血:肺结核?”收入院。既往史:反复咯血,先后于某三甲医院呼吸科诊断为“左肺空洞型肺结核”并行抗结核治疗1年,在某三甲医院感染科诊断为“肺结核复治”予HRZES/HRE抗结核治疗半年。查体:精神差,口唇发绀,左肺叩诊实音,双肺呼吸音粗,闻及大量湿啰音及少许哮鸣音。心率87/min,心律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部、下肢、神经系统查体无阳性体征。入院后给予积极止血、防治感染等治疗。患者反复咯血,多次抗结核治疗效果不佳,进一步完善检查排查其他感染与免疫性疾病,血常规、尿常规、便常规、凝血功能、肌钙蛋白未见明显异常,超敏C反应蛋白46.44 mg/L,总胆红素40.9 μmol/L,直接胆红素22.3 μmol/L,降钙素原0.321 ng/mL,NT-proBNP 4 288 pg/mL,乙型肝炎五项(+～++)。痰培养:铜绿假单胞菌,痰涂片:未找到抗酸杆菌,痰结核分枝杆菌复合群DNA阴性,利福平耐药性阴性;G试验、GM试验阴性。ANCA谱:Anti-GBM阴性,Anti-PR3 260.21 RU/mL,Anti-MPO阴性,CANCA阳性,PANCA阴性。结缔组织病抗体:抗核抗体(ANA)阳性1∶1 000着丝点型,抗心磷脂抗体阴性。风湿科会诊后考虑ANCA相关性血管炎,转专科进一步治疗。因患者拒绝使用糖皮质激素,自动出院,后续失访。最终诊断:1)ANCA相关性血管炎;2)铜绿假单胞菌肺炎;3)陈旧性肺结核?本例既往误诊为肺结核长达29个月。

左肺上叶部分毁损、空洞形成;ANCA为抗中性粒细胞胞浆抗体。

【例3】男,65岁。因“咳嗽咳痰伴呼吸困难4月余,加重3 d”入院。4个月前患者无明显诱因出现咳嗽、咳痰、呼吸困难,咳黄色脓痰,无畏寒、发热、寒战,无潮热、盗汗,就诊某三乙医院呼吸科,胸部CT:双肺感染可能大,结核可能,自行予止咳平喘对症治疗症状缓解。1个月前,因“咯血”就诊我科,胸部CT:双肺内见团片状、条片状、小结节状高密度影,部分厚壁空洞形成,右肺为主,病变范围较前扩大、空洞增多。患者拒绝纤维支气管镜、肺穿刺检查。诊断:1)继发性肺结核?2)重症肺炎;3)咯血;4)鼻出血,予以HRZE诊断性抗结核、哌拉西林钠-他唑巴坦钠抗感染治疗,患者咳嗽、咳痰、咯血好转后出院。入院前3 d,患者感咳嗽、咳痰加重,伴活动后呼吸困难、气促,间断痰中带血、鼻出血,再次住院。入院完善医技检查,胸部CT:双肺感染可能大,病变范围扩大、空洞增多,空洞体积增大,右侧胸腔积液、积气,其内密度不均匀,邻近肺实质受压约40%(图3)。白细胞8.63×109/L,血红蛋白112 g/L,血小板373×109/L,超敏C反应蛋白35 mg/L,降钙素原0.236 ng/mL,白蛋白30.9 g/L,γ-谷氨酰转移酶285.3 U/L,前白蛋白71 mg/L,血浆乳酸4.12 mmol/L;尿常规:隐血(++),红细胞17/μL;肿瘤标志物:鳞状上皮细胞癌抗原2.11 ng/mL;G试验、GM试验阴性。结核杆菌γ干扰素释放试验:阴性,结核抗体阴性,痰抗酸杆菌:未找到抗酸杆菌,痰培养:正常菌群生长,痰结核分枝杆菌复合群DNA阴性,利福平耐药性阴性,纤维支气管镜肺泡灌洗液:抗酸杆菌阴性,隐球菌阴性,细菌真菌培养阴性,结核分枝杆菌复合群DNA阴性,利福平耐药性阴性。予以止咳祛痰、抗感染、解痉平喘等治疗。考虑患者肺部多发空洞、鼻出血、咯血、血尿,考虑血管炎性疾病可能大,进一步排查免疫性疾病,结缔组织病抗体:阴性。ANCA谱:Anti-GBM阴性,Anti-PR3 275.88 RU/mL,Anti-MPO阴性,CANCA阳性,PANCA阴性。风湿免疫科会诊考虑ANCA相关性血管炎可能,考虑到患者合并感染、肺功能差,未使用糖皮质激素。因病情持续恶化,患者拒绝胸腔闭式引流选择自动出院。3个月后因继发严重感染、脓胸、呼吸衰竭死亡。最终诊断:1)重症肺炎;2)呼吸衰竭;3)ANCA相关性血管炎;4)液气胸。本例误诊时间为4个月。

3a.治疗前肺内团片状、结节状高密度影伴厚壁空洞形成;3b.随访肺内病变广泛增加;ANCA为抗中性粒细胞胞浆抗体。

2 讨论

2.1 疾病概述

ANCA相关性血管炎是一类致死性的自身免疫性疾病,是一组以血清中能检测到ANCA为突出特点的系统性小血管炎,包括:肉芽肿性多血管炎(GPA)、显微镜下多血管炎(MPA)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)[1,12-16]。ANCA是诊断ANCA相关性血管炎的血清标志物,分为CANCA和PANCA,CANCA的主要靶抗原是丝氨酸蛋白酶3(PR3),PANCA的主要靶抗原是髓过氧化物酶(MPO),检测类型主要有PR3-ANCA和MPO-ANCA。GPA主要与PR3-ANCA相关,MPA主要与MPO-ANCA相关,EGPA在临床上相对少见,约40%的患者ANCA阳性,表现为MPO-ANCA[3-4,17-22]。本文中例1为Anti-MPO阳性、PANCA阳性,影像学表现为渗出间质性病变,合并肾损害、血液系统损害,符合MPA特征;例2与例3为Anti-PR3阳性、CANCA阳性,影像学表现为肉芽肿性病变、结节灶、空洞并存,符合GPA特征。但3例均缺乏病理检查作为诊断金标准。

2.2 治疗方案

2021年美国风湿病学会指南推荐[23],重症GPA/MPA患者的诱导缓解治疗,利妥昔单抗优于环磷酰胺,糖皮质激素快速减量优于标准减量方式,不推荐利妥昔单抗和环磷酰胺联合治疗;维持治疗,首选利妥昔单抗,其次是甲氨蝶呤或硫唑嘌呤,最后是吗替麦考酚酯或来氟米特。非重症患者首选糖皮质激素联合甲氨蝶呤诱导缓解,环磷酰胺、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯达到缓解,继续维持治疗,利妥昔单抗或环磷酰胺达到缓解,利妥昔单抗、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或来氟米特维持缓解。“抗中性粒细胞胞质抗体相关肾炎(AAGN)诊断与治疗中国指南”的治疗推荐[24],诱导期:对严重AAGN,推荐糖皮质激素联合环磷酰胺,或糖皮质激素联合利妥昔单抗+环磷酰胺治疗;对严重GPA或PR3-AAGN或不耐受环磷酰胺的MPA或MPO-AAGN,推荐糖皮质激素联合利妥昔单抗治疗;维持期:低剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂,对MPO-AAGN建议采用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯维持,对PR3-AAGN采用利妥昔单抗维持。也有文献报道单用糖皮质激素冲击或联合免疫抑制剂治疗,总体预后良好[5-7,19]。我科收治的例1为MPA引起AAGN,经糖皮质激素联合环磷酰胺诱导缓解、小剂量糖皮质激素维持治疗,效果显著;例2未治疗且失访;例3病情恶化,因感染等并发症死亡。

2.3 误诊原因分析

1)临床表现复杂多样,缺乏特异性:ANCA相关性血管炎可引起多组织器官损伤与功能障碍,以肺、肾受累最常见,还可累及耳鼻喉、眼、关节、心血管、神经、胃肠道、皮肤等多器官,临床特征缺乏特异性,临床易漏诊或误诊[8-11,25-31]。赵欣和李红[9]报道1例ANCA相关性血管炎误诊为肺结核,以乏力、发热、咳嗽、咯血为首发症状,胸部CT提示肺结核,诊断性抗结核治疗过程中血红蛋白进行性下降,肺部病灶呈游走性,并出现多系统损害,完善ANCA抗体检测最终诊断ANCA相关性小血管炎,予糖皮质激素、丙种球蛋白及对症治疗,病情逐渐缓解。张艺璇和姜子刚[11]报道1例以眼-耳-腮腺症状为表现的ANCA相关性血管炎,先后出现右侧睑腺炎、中耳乳突炎、腮腺炎、鼻咽炎、急性乳腺炎和左侧中耳乳突炎,CANCA及Anti-PR3阳性,确诊为ANCA相关性血管炎,给予泼尼松、环磷酰胺等治疗后迅速好转。赵琳琳等[26]报道1例以反复腹痛、黏液血便起病的ANCA相关性血管炎误诊为炎症性肠病,免疫学指标CANCA(+)、抗蛋白酶3(+),予甲泼尼龙、环孢素治疗后缓解。

2)非专科医师对免疫性疾病认识不足:ANCA相关性血管炎为自身免疫性疾病,非免疫科医生因诊疗水平与检验技术的限制,鲜少接诊该类疾病,往往以首发表现与影像学特点为诊断依据,优先考虑本科室常见疾病,加上全身性疾病诊治知识储备有限,因此忽略多脏器损伤的免疫因素。

3)青年医师临床思维局限,未认真进行疾病鉴别:本研究中3例均以呼吸道症状为首发表现,影像学改变类似于结核病的渗出、增殖、空洞多形性病变,首次就诊时均被误诊为肺结核,在抗结核治疗无效时在我院才发现多系统损害,进而查ANCA得以确诊,均在一定程度上延误患者治疗,也反映出首诊医师临床思维的局限,均先入为主考虑本科室常见疾病肺结核,在无免疫学及病原学依据的情况下未与肺部非感染性疾病鉴别,未进行必要的会诊与排除性检查。

4)多系统损害及实验室指标异常,未引起重视:首诊医师对患者的多系统损害及实验室指标异常未引起重视,例1持续贫血、血尿,肺部病变、肾脏损害、骨髓造血功能异常未分析原因,延误治疗达4个月。例3反复鼻出血、尿隐血阳性未重视,抗结核治疗无效未进一步寻找全身多脏器损伤的原因,延误诊治失去最佳治疗时机。临床工作中,病因不明确时未进一步分析及会诊,凭借经验治疗易引起误诊。

2.4 防范误诊措施

临床医生应提高对该病的认识,熟悉该病的临床特征与免疫学指标异常,对多脏器多系统受累的可疑疾病,尽早完善ANCA谱检测,提高诊治成功率。

总之,在临床实践中临床医师要夯实基本功,加强内外科知识的全面培训,拓展临床思维,加强对免疫性疾病尤其是肺部受累ANCA相关性血管炎的认识,强化肺结核的鉴别诊断,提升诊疗水平。对多脏器多系统受累的可疑ANCA相关性血管炎患者,尽早完善ANCA谱检测,以减少误诊发生,改善治疗预后。