44 例银杏叶制剂药品不良反应报告分析

王培旭,隋红霞,曲淑君*

(1．烟台市烟台山医院,山东 烟台 264000;2.天津市河西区东海街道社区卫生服务中心,天津 300202)

银杏叶制剂能够扩张冠状动脉和脑血管,改善微循环,促进心脏及脑组织代谢,减轻颅脑损伤,保护神经细胞,改善记忆,抑制血小板聚集,清除自由基等[1],临床可用于冠心病、心绞痛、脑血管痉挛、脑供血不足等疾病的治疗。随着银杏叶制剂的广泛使用,相关不良反应时有发生。本文回顾性分析烟台市烟台山医院2018年11月—2022年11月上报的44 例怀疑银杏叶制剂致不良反应病例,对患者的一般资料和不良反应累及器官/系统、原发疾病、临床表现、发生时间等情况进行分析,探讨银杏叶制剂不良反应发生的规律,为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

资料来源于烟台市烟台山医院2018年11月—2022年11月上报国家药品不良反应监测系统的44 例银杏制剂不良反应报告,其中27 例怀疑银杏内酯注射液,其余17 例怀疑银杏叶提取物注射液。因果关系评价为很可能或可能。

1.2 方法

将筛选出的44 例银杏叶制剂不良反应报告以Excel形式导出,按患者的一般资料(性别、年龄)、不良反应怀疑药品、累及器官/系统等进行统计分析。

2 结 果

2.1 患者性别和年龄

统计的银杏叶制剂不良反应报告中,女24 例(54.55%),男20 例(45.45%),男女比例1∶1.2;最小年龄32 岁,最大年龄94 岁,平均年龄62.16 岁,其中50 岁及以下患者12 例(27.27%),50 岁以上患者32 例(72.73%)(见表1)。

表1 发生不良反应患者的一般资料

2.2 患者原发疾病情况

在收集的病例中,银杏制剂用于脑梗死、后循环供血障碍、脑外伤、脑血管病后遗症、脑缺血等脑血管疾病27 例(61.36%),骨折及挫伤类疾病12 例(27.27%),其他如视物不清、声带麻痹、肢体麻木5 例(11.36%)(见表2)。

表2 患者原发疾病情况

2.3 不良反应累及器官/系统及临床表现

44 例ADR报告中皮肤及附件损害者21 例(26.58%),占比最多,临床表现为皮肤潮红、皮疹、瘙痒等,其次是神经系统损害16 例,占比20.25%,临床表现为头晕、头痛、头胀等,其他不良反应包括恶心、呕吐、胸闷、憋气、心慌、血压升高、静脉炎、发热、寒战等(见表3)。

表3 不良反应累及器官/系统及临床表现

2.4 ADR发生时间

44 例ADR报告中发生在用药≤1 h者21 例(47.73%),1 h～24 h者10 例(22.73%),24 h～72 h者8 例(18.18%),≥72 h者5 例(11.36%)。

2.5 ADR报告类型

根据国家药品不良反应监测中心报告类型评估标准,对44 例银杏叶制剂导致的不良反应报告进行分级,其中一般25 例(56.82%),新的一般13 例(29.55%),严重6 例(13.64%),无新的严重病例报告。

2.6 不良反应预后情况

44 例ADR报告中患者出现不良反应后,均立即停药,并根据患者不良反应的严重程度给予对症处理。严重不良反应报告中银杏内酯注射液、银杏叶提取物注射液各3 例,表现为血压升高、胸闷、寒战、心慌等,用药原因均为改善循环。经干预,所有患者的不良反应症状均逐渐好转,未对原发疾病的治疗产生明显影响。

3 讨 论

本研究显示50 岁以上人群使用银杏叶制剂发生ADR占比较多,作者推测可能与银杏叶制剂的功能主治、适应证为中老年人常见病有关。中老年人群发生不良反应构成比较大,也可能与中老年人的病理生理状态改变有关。中老年人器官功能有所减退,药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等药动学参数相应改变;中老年人可能伴生多种疾病,用药复杂,药品不良反应发生风险增高[2]。

参与分析的44 例病例原发疾病统计显示,银杏叶制剂主要用于脑血管疾病,其次是骨折及挫伤类疾病,其他包括耳聋、视物不清、声带麻痹、肢体麻木等疾病的治疗。银杏内酯注射液和银杏叶提取物注射液两药虽然同属银杏叶制剂,但两药说明书的功能主治、适应证有较大差别。银杏内酯注射液药品说明书仅推荐用于中风病中经络(轻中度脑梗死)恢复期瘀血阻络证,而银杏叶提取物注射液说明书推荐适应证相对宽泛,除用于脑部血流循环障碍性疾病外,亦推荐用于耳部血流及神经障碍、眼部血流及神经障碍、周围循环障碍性疾病。本研究发现银杏内酯注射液存在用于骨折、头晕、头痛、跟腱断裂、耳聋、肩损伤、烧伤等超适应证用药情况。肖望重等[3]研究也显示银杏内酯注射液临床使用超功效情况较多见。作者推测银杏内酯注射液超适应证用药可能是受银杏叶提取物注射液说明书适应证的干扰。另外银杏叶提取物注射液用于椎间盘突出、肩损伤、前臂开放性外伤、声带麻痹等也属于超适应证用药。作者认为银杏叶制剂超适应证用药有效性无法确定,同时也存在安全隐患。国家中医药管理局颁文指出:使用中药注射剂要严格掌握药品适应证,按照药品说明书规定的功能主治及适应证使用,严禁超功能主治用药。使用中药注射剂应做到辨证施治,在证型与疾病都符合要求的前提下使用才可能发挥最大药效,同时保证用药安全。

本研究中银杏叶制剂致ADR累及的系统/器官及主要临床表现与文献报道[4]一致,涉及皮肤及其附件、神经系统、消化道、呼吸系统等。银杏叶制剂致ADR大部分症状较轻,部分相对严重的ADR表现为血压升高、胸闷、寒战、心慌、腹痛等。本研究结果显示,银杏叶制剂致ADR中以变态反应居多,主要临床表现包括皮疹、皮肤发红、瘙痒、胸闷、憋气等。杏叶制剂引起的不良反应推测可能与制剂中残留的银杏酸有关[5]。盖晓红等[4]研究表明银杏酸可引起过敏反应、细胞毒性、神经毒性、抑制谷氨酸转化为抑制性神经递质γ-氨基丁酸等。银杏酸可作为变应原增强机体敏感性,可抑制有关酶的活性,影响机体代谢或器官功能,从而引起机体过敏反应。银杏酸导致过敏性反应主要表现为炎性细胞浸润、血管炎症,有毛细血管扩张及通透性增加所引起组织水肿等病理改变,具Ι型过敏反应特点[6]。因此,建议加强对银杏酸等杂质含量限度控制的研究,改进生产工艺,提高银杏叶制剂的安全性。

银杏叶制剂所致ADR发生在用药1 h内的占比较多,与张捷等[7]研究结果一致,推测可能是由于参与分析的银杏叶制剂给药途径均为静脉滴注,药物直接进入血液,血药浓度增加较快,ADR发生迅速。有研究显示[8],药物不良反应与静脉滴注速度有一定的相关性,滴注速度越快,不良反应发生率越高。较高的血药浓度和过快的滴注速度是导致静脉滴注给药ADR迅速发生的可能原因之一。因此静脉滴注银杏叶制剂时,应严格把控给药剂量,控制滴速,缓慢静脉滴注给药,且用药早期,特别是开始用药1 h内应密切监护患者的状况,并做好记录,发现不良反应后及时处理。

银杏叶制剂为中药制剂,制剂成分复杂,较易发生不良反应,医疗机构应加强银杏叶制剂临床使用的管理。医务人员要严格掌握药品适应证,在中医药理论指导下,辨证施药,按照药品说明书规定的功能主治使用,禁止超功能主治用药,并按说明书推荐的剂量和给药速度用药。用药前应详细询问患者的过敏史,用药过程加强监护,一旦发生不良反应,应积极应对,必要时进行对症治疗,防止严重不良反应的发生,保障患者用药安全[4]。