依诺肝素钠联合地屈孕酮治疗复发性流产的疗效及对妊娠结局的影响

蔡雅雅,郑桂梅,陈清琳

作者单位: 362700 福建省石狮市妇幼保健院妇产科

复发性流产主要指育龄期女性至少发生2次连续性的妊娠28周前自然流产情况,患者常会在再次妊娠后伴有阵发性腹痛、阴道异常出血,面临着高危再流产风险[1-2]。临床上主张对复发性流产患者进行积极的保胎治疗,口服孕激素是临床用于复发性流产患者保胎治疗的主要药物,以地屈孕酮较为常用。地屈孕酮可通过补充孕激素,发挥维持妊娠的作用,具有一定的保胎效果[3-4]。近年有研究发现,复发性流产的发生与血液高凝状态有关[5],因此,可应用抗凝药物对复发性流产患者进行治疗。依诺肝素钠是临床上常用的一种抗凝药物,具有良好的抗凝作用[6]。现观察依诺肝素钠联合地屈孕酮治疗复发性流产的疗效及对妊娠结局的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2022年6月—2023年5月石狮市妇幼保健院收治的复发性流产患者72例,按照随机数字表法分为对照组与研究组,各36例。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准,患者及家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

表1 对照组与研究组临床资料比较

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)经病史了解、妇产科检查确诊为复发性流产;(2)育龄期女性,年龄20～40岁;(3)治疗期间意识清楚,未出现意识障碍。排除标准:(1)合并其他妇产科疾病者;(2)肝肾功能严重损害者;(3)存在认知障碍者;(4)对地屈孕酮、依诺肝素钠存在过敏反应者。

1.3 治疗方法 对照组患者给予地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V生产)10 mg口服,每8 h 1次,连续用药至复发性流产症状消失。研究组患者在对照组治疗基础上加用依诺肝素钠注射液(常州千红生化制药股份有限公司生产)单次剂量为4 000 AxaIU,经皮下注射用药,每天1次,持续用药至分娩前1天。

1.4 观察指标与方法 (1)保胎成功率、早产率、症状(阴道异常出血、腹痛)消失时间。保胎成功判定标准:孕妇子宫内胚胎正常发育至正常分娩,未出现流产。(2)血液流变学指标:采集2组患者肘静脉血液6 ml,分为2份各3 ml。取1份血液样本应用血液黏度计测定全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度,应用流式细胞仪测定血细胞比容。(3)凝血功能指标:取上述1份血液样本作离心处理,离心机参数设定为离心速度3 000 r/min,离心半径10 cm,分离血清和血浆,取血浆,采用凝固法检测凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT),采用酶联免疫吸附法检测D-二聚体水平。(4)人绒毛膜促性腺激素及雌孕激素指标:取(3)中血清采用化学发光免疫分析法测定人绒毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮水平。(5)不良反应。

2 结 果

2.1 保胎成功率、早产率、症状消失时间比较 研究组保胎成功率高于对照组,早产率低于对照组,阴道异常出血、腹痛消失时间短于对照组(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 对照组与研究组保胎成功率、早产率、症状消失时间比较

2.2 血液流变学指标比较 用药前,2组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、血细胞比容比较,差异无统计学意义(P>0.05);用药后,2组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、血细胞比容降低,且研究组低于对照组(P<0.01),见表3。

表3 对照组与研究组用药前后血液流变学指标比较

2.3 凝血功能指标比较 用药前,2组TT、PT、APTT及D-二聚体水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);用药后,2组TT、PT、APTT延长,血浆D-二聚体水平降低,且研究组延长/降低幅度大于对照组(P<0.01),见表4。

表4 对照组与研究组用药前后凝血功能指标比较

2.4 人绒毛膜促性腺激素、雌孕激素指标比较 用药前,2组血清人绒毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);用药后,2组血清人绒毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮水平升高,且研究组高于对照组(P<0.01),见表5。

表5 对照组与研究组用药前后人绒毛膜促性腺激素、雌孕激素指标比较

2.5 不良反应比较 研究组发生恶心1例、头痛1例,总发生率为5.56%。对照组发生呕吐1例,总发生率为2.78%。研究组与对照组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P=1.000)。

3 讨 论

复发性流产通常发生于妊娠早期,患者因多次在妊娠早期发生自然流产,其生育功能易出现障碍,在妊娠期间具有高流产风险[7-9]。近年随着女性生育年龄逐渐增大,复发性流产在育龄期女性中的发病率呈升高趋势,成为育龄期女性妊娠期面临的重大挑战。保胎治疗是临床治疗复发性流产的主要手段,由于复发性流产与体内孕激素分泌不足相关,因此,临床对患者的保胎治疗通常以补充孕激素为切入点。口服孕激素类药物是临床常用的保胎药物,地屈孕酮可为患者补充孕激素,还可对子宫内膜产生刺激,诱导子宫内膜上的孕激素分泌增多,从而逆转孕激素缺乏,有利于维持子宫内胚胎的生长发育,起到维持妊娠的作用,达到保胎目的[10-12]。然而,部分复发性流产患者单一应用地屈孕酮治疗无法达到理想的保胎效果。有研究指出,在地屈孕酮治疗基础上应用抗凝药物可增强保胎效果[13]。

依诺肝素钠是临床上常用的抗凝药物,可通过抑制凝血酶的活性来发挥抗凝作用,还可对血小板的活化、聚集起到抑制作用,从而解除血液高凝状态,增加胎盘血供,避免胎盘因血流灌注不足而出现缺血缺氧反应,降低胎盘缺血缺氧导致的流产风险[14]。本研究结果显示,研究组保胎成功率及血清人绒毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮水平高于对照组,早产率及全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、血细胞比容、血浆D-二聚体水平低于对照组,阴道异常出血、腹痛消失时间短于对照组,TT、PT、APTT长于对照组,表明在地屈孕酮基础上加用依诺肝素钠治疗复发性流产可提高保胎效果,改善母婴结局。究其原因为:复发性流产的发生与血液高凝状态相关,当患者血液进入高凝状态后,胎盘血供减少,致使胎盘对于氧气的摄入不足,容易因缺氧而引发流产[15]。依诺肝素钠可以改善机体高凝状态,预防血栓形成,从而降低因血栓引起的流产风险。地屈孕酮主要作用是维持妊娠早期的正常激素环境。通过补充地屈孕酮,可以稳定子宫环境,降低子宫收缩的风险,从而有助于维持妊娠。联合使用依诺肝素钠和地屈孕酮,不仅可以改善孕妇的高凝状态,降低血栓形成的风险,还可以稳定子宫环境,降低流产风险。通过这2种药物的协同作用,可以提高复发性流产的治疗效果,提高妊娠成功率。本研究还对药物治疗方案的安全性进行了分析,发现2组不良反应总发生率间差异无统计学意义,表明在地屈孕酮基础上加用依诺肝素钠不会增加不良反应发生风险,其联合用药方案的安全性较高。

综上所述,复发性流产患者采用地屈孕酮联合依诺肝素钠治疗可改善血液流变学,解除血液高凝状态,还可调节人绒毛膜促性腺激素、雌孕激素水平,从而提高保胎成功率,减少早产事件发生,从而改善妊娠结局,且联合治疗方案具有较高的安全性。

利益冲突所有作者声明无利益冲突