胆宁片与牛磺熊去氧胆酸对ERCP术后胆总管结石复发预防效果的比较

李康健,何玉善,戴开成,李巨仕,刘天云

胆总管结石是一种常见病、多发病,在我国,以长江流域、东南沿海、西南及华南等地区高发[1]。胆总管结石微创治疗方法以内镜治疗为主,内镜逆行胰胆管造影(ERCP)+内镜括约肌切开术(EST)已被广泛应用于胆总管结石的内镜下取石[2-3],但研究发现其术后1年内胆总管结石复发率高达25%[4-5],高复发率不利于远期疗效[6]。如何降低结石复发率是目前临床研究热点,术后药物干预可能是预防结石复发的有效措施,但ERCP术后应用利胆药物预防胆总管结石复发的疗效尚未得到证实[7],利胆药物的防石作用值得深入研究。胆宁片由大黄、虎杖、青皮、陈皮等7味药组成,具有消炎抗菌、护肝利胆、溶石排石的作用[8]。牛磺熊去氧胆酸为常用的胆酸类药物,能增加胆汁中胆汁酸浓度、抑制胆固醇结晶形成,从而减少胆石形成。现比较胆宁片与牛磺熊去氧胆酸对ERCP术后胆总管结石复发的预防效果,以为临床胆总管结石预防用药提供可靠的参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1月—2022年11月于邵阳市中心医院肝胆外科及消化内科行ERCP的胆总管结石患者240例作为研究对象,按照随机数字表法分为对照组、牛磺熊去氧胆酸组(TUDCA组)、胆宁片组(DN组),每组80例。3组患者年龄、性别、体质指数(BMI)、胆囊切除手术史、壶腹部周围憩室、胆总管直径、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、吸烟史(平均每天≥1支)、饮酒史(每月饮酒次数≥2次)、膳食结构[9-10](谷薯类、蔬菜水果类、蛋类、鱼虾类、畜禽肉类、大豆及坚果类、奶及奶制品类、油脂类)比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究已通过医院伦理委员会批准,研究对象均已签署知情同意书。

表1 3组患者临床资料比较例(%)]

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)ERCP术前完善磁共振胰胆管成像(MRCP),确诊为胆总管结石;(2)年龄18～75岁;(3)伴有上腹痛、黄疸或发热等急性胆管炎体征,符合ERCP适应证。排除标准:(1)存在ERCP治疗禁忌证;(2)合并肝内胆管结石、胆囊结石、既往有胆管手术史(胆囊切除术除外)、胆囊或胆管恶性肿瘤及胆管狭窄梗阻等;(3)术前合并急慢性胰腺炎等;(4)ERCP取石失败及术中术后出现严重出血及穿孔;(5)妊娠期及哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

1.3.1 ERCP术流程及术后处理:所有入组患者按标准ERCP操作规程操作,术式为“ERCP+EST+内镜下乳头括约肌气囊扩张术+网篮/球囊取石术+经内镜鼻胆管引流术”,取石结束后行胆管充洗,并行胆管造影,确认无结石残留。术后常规禁食24 h,予以护胃、抗感染、补液治疗,以及相关护理和饮食指导。

1.3.2 药物治疗:DN组:术后第5天,予以胆宁片(上海和黄药业有限公司生产)1.8 g,餐后口服,每天3次,疗程1个月。TUDCA组:术后第5天,予以牛磺熊去氧胆酸胶囊(Doppel Farmaceutici S.R.L.生产)250 mg,餐后口服,每天2次,疗程1个月。对照组:不予药物治疗。

1.3.3 随访:术后第4天复查肝功能、血常规、肝胆彩超或MRCP,检查结果作为基线,分别于术后第1、3、6、12个月对患者进行门诊随访,复查肝胆彩超或MRCP。术后2个月,复查肝胆彩超或MRCP发现胆总管结石,即为复发。若随访间期患者出现黄疸、发热、上腹痛等症状,及时返院就诊,完善肝胆彩超或MRCP明确病因。一经确诊结石复发需再次行ERCP取石治疗。若服药期间出现持续腹泻、腹胀腹痛、恶心呕吐等药物不良反应,则立即停药,剔除该病例。

1.4 观察指标与方法 (1)结石复发率:定期复查肝胆彩超及MRCP,记录3组患者术后12个月内结石复发例数。(2)血清TC、HDL-C、LDL-C、TBil、DBil水平:采用全自动生化仪检测。(3)药物不良反应。

2 结 果

2.1 3组胆总管结石复发情况及复发率比较 所有入组患者中失访4例,发现胆囊结石1例,共完成随访235例。对照组失访2例,发现胆囊结石1例,完成随访77例;TUDCA组失访1例,完成随访79例;DN组失访1例,完成随访79例。对照组复发13例,复发率为16.88%;TUDCA组复发4例,复发率为5.06%;DN组复发3例,复发率为3.80%。DN组、TUDCA组术后结石复发率低于对照组(χ2/P=7.254/0.007、5.610/0.018),但DN组与TUDCA组术后结石复发率比较,差异无统计学意义(P=1.000),见表2。

表2 3组患者术后结石复发情况比较 [例(%)]

2.2 3组未复发患者血脂、胆红素比较 未复发患者对照组64例,TUDCA组75例,DN组76例。DN组、TUDCA组TC、LDL-C水平低于对照组,且TUDCA组TC低于DN组,TUDCA组HDL-C水平高于DN组及对照组(P<0.05);DN组、TUDCA组TBil、DBil水平低于对照组,且DN组TBil、DBil水平低于TUDCA组(P<0.05),见表3。

表3 3组未复发患者血脂、胆红素比较

2.3 不良反应比较 DN组1例患者第1天服药后出现腹泻,第2天自行缓解,继续服药后未出现不良反应。

3 讨 论

3.1 胆总管结石复发机制 胆总管结石是较常见的消化系统疾病之一,其病理基础是胆固醇、胆红素和胆汁酸代谢受损,最终引起急性化脓性胆管炎、胰腺炎、胆管穿孔等[11]。目前,ERCP术以创伤小、恢复快和经济安全等诸多优点,成为胆总管结石的首选治疗方法,但术后结石复发率较高,部分患者需要进行多次取石手术,这给患者带来巨大负担。

胆管结石复发具体机制尚不明确。研究表明,ERCP术后结石复发受多因素影响,如术后胆管微结石残留、胆管动力异常、胆管感染、十二指肠液反流、胆总管扩张、壶腹部周围憩室、年龄等[2,12-13]。胆汁是维持胆固醇平衡、清除血红素分解代谢产物和维持肠道菌群的关键,胆汁代谢紊乱是胆管结石复发的根本原因。胆管结石按主要成分可分为胆固醇结石、胆色素结石和混合性结石。胆汁中胆固醇水平超过了磷脂酰胆碱(卵磷脂)和胆汁盐形成的混合胶束的溶解水平,这是胆固醇结石的主要原因[14]。胆囊收缩,能起到冲洗胆管的作用,有利于微小胆汁结晶和结石的排出,当胆汁中胆固醇水平过高,胆囊上皮细胞从超饱和胆汁中吸收了大量胆固醇,可使平滑肌细胞肌膜僵硬,出现胆囊运动减退,且胆固醇过饱和胆汁在胆囊腔内的停留时间较长,可能促进胆固醇结晶形成胆固醇结石[15]。胆汁淤积及胆管感染导致胆色素代谢异常是胆色素结石形成的基础[16]。Oddis括约肌作为胆总管与十二指肠之间的重要阀门,ERCP术后Oddis括约肌损伤,可造成大量肠液反流至胆总管,肠道细菌逆行性感染,引起细菌性胆管炎,这些细菌分泌的β-葡萄糖醛酸酶,将DBil分解为间接胆红素,后者与钙离子结合导致胆红素钙沉淀[17]。有研究表明,壶腹部周围憩室可能压迫胆总管,易导致胆总管结构扭曲,且壶腹部周围憩室炎可降低肠道肌张力和Oddis括约肌的收缩活动,肠道排空减慢,肠腔压力增大,“阀门”关闭不全,进一步导致了胆肠反流加重[18]。至于扩张的胆总管,结石的持续刺激与炎症可导致胆管壁纤维化,结石被清除后胆总管弹性丧失而不能回缩,造成胆汁淤积,易促进胆色素结石形成。因此,可以认为预防胆管结石复发的理想药物应能有效降低胆固醇与胆色素的相对浓度,减少胆汁淤积和减轻胆管炎症,维持胆汁代谢平衡,从而降低结石复发率。

3.2 胆宁片与牛磺熊去氧胆酸胶囊对结石复发的影响 本研究选用胆宁片与牛磺熊去氧胆酸胶囊作为预防性药物,观察其对胆总管结石患者ERCP术后结石复发的疗效及脂质、胆色素代谢的影响。本研究随访12个月发现,DN组、TUDCA组结石复发率低于对照组,提示术后应用胆宁片与牛磺熊去氧胆酸胶囊均可降低结石复发率。通过对未复发患者胆红素及血脂指标分析发现,DN组、TUDCA组TBil、DBil水平低于对照组,且DN组TBil、DBil水平低于TUDCA组,提示胆宁片较牛磺熊去氧胆酸更能有效地降低血清胆红素水平,降低胆色素结石形成风险;DN组、TUDCA组TC、LDL-C水平低于对照组,且TUDCA组TC低于DN组,TUDCA组HDL-C水平高于DN组及对照组,表明牛磺熊去氧胆酸较胆宁片更能有效地调节血脂水平,维持脂质代谢平衡,降低胆固醇结石形成风险。

胆宁片为中药复方制剂,具有利胆、消炎、防结石、促进肠蠕动等作用,临床已广泛用于肝胆疾病的治疗,尤其是胆囊结石、胆囊炎、脂肪肝综合征等[19-20]。胆宁片中大黄具有排毒、化瘀等功效;虎杖具有祛风利湿、散瘀止痛等功效;白茅具有清热解毒、凉血止血等功效;青皮具有疏肝理气、消积化滞等功效;陈皮具有理气健脾、燥湿化痰等功效;郁金具有活血止痛、疏肝等功效;山楂具有活血行气、化瘀等功效[21]。研究表明,胆宁片所含成分中青皮具有拮抗胆碱能神经兴奋导致的收缩效应,降低十二指肠张力,进而降低胆肠反流及胆管感染发生风险[22];胆宁片所含成分中的大黄能降低Oddis括约肌张力、胆管压力、胆汁黏稠度,从而减少胆汁淤积及预防胆管感染,起到消炎利胆、防治结石的效用。柚皮素作为胆宁片的主要活性成分之一,能够激活过氧化物酶体增殖激活受体α和过氧化物酶体增殖物激活受体γ,促进脂肪酸氧化,抑制脂肪生成,从而减少胆固醇合成[23]。姜黄素作为胆宁片另一主要活性成分,可通过法尼醇X受体调节胆汁酸代谢和炎症信号通路,减少α-萘基异硫氰酸酯诱发的胆汁淤积[24]。有研究显示,胆宁片能上调部分肝脏代谢酶mRNA(如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1)、转运蛋白(如胆盐输出泵和多药耐药相关蛋白2)以及肾有机溶质转运蛋白β,使尿液及胆管中的胆红素排泄增加,降低胆色素结石形成风险[25]。也有研究表明,胆宁片可能通过调节胆固醇调节元件结合蛋白介导的信号通路及增强脂肪酸氧化,抑制脂肪组织和小鼠肝脏中的脂质合成,降低胆固醇水平,减少肝脏的脂质蓄积,改善大鼠肝脏中胆汁酸积累和胆汁淤积导致的肝损伤[19,26-28]。胆汁酸是胆固醇消除途径的最终产物,胆汁酸的肝肠循环对于调控全身脂质的稳态起着重要作用。牛磺熊去氧胆酸属于一种天然胆汁酸酰胺化物,可通过促进胆汁酸分泌及肠道中的重吸收,增加胆汁中胆汁酸浓度,降低胆汁中胆固醇的饱和度,抑制胆固醇结晶形成,其机制可能与改善肠道菌群,抑制脂质被肠道吸收有关[5,7]。因此,胆宁片主要通过减轻胆汁淤积与胆管感染、增加胆红素排泄等途径,起到消炎利胆、防治结石的效用;而牛磺熊去氧胆酸主要通过加速脂质代谢,来减少结石形成。本研究结果符合以上结论。

3.3 本研究的局限性 胆总管结石的复发与时间有关,ERCP术后时间越长,结石复发率越高;患者合并其他的基础疾病,也有可能影响胆总管结石复发率,但本研究暂未考虑以上因素。因此本研究随访时间可适当延长,以及进一步完善基线数据的精确匹配,且样本量有限,需要扩大样本量,以进一步验证本研究结果的准确性。

综上所述,ERCP术后积极予以药物干预,维持胆汁代谢平衡,是减少胆总管结石复发的重要措施。术后应用胆宁片、牛磺熊去氧胆酸均能降低胆总管结石复发率,胆宁片对调节血清胆红素水平较牛磺熊去氧胆酸胶囊的疗效更佳,牛磺熊去氧胆酸胶囊较胆宁片更能加速脂质代谢。

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