僵人综合征中西医结合治疗1例

卢晓惠 张丽萍

僵人综合征（stiff-person syndrome，SPS）是一种罕见的神经免疫性疾病，主要表现为肢体肌肉反复发作性痛性痉挛、进行性轴向强直及姿势步态障碍。血清抗GDA 抗体阳性，肌电图检查提示安静状态下持续的主动肌与拮抗肌的运动单位活动。其发病机制尚不明确，目前认为与自身抗原的产生、副肿瘤等因素相关。本病尚无根治方法，及早治疗对本病的控制至关重要，本文回顾分析1 例 SPS 中西医结合治疗效果。

1 临床资料

患者男，40 岁，既往诊断高脂血症，有吸烟及饮酒史，家族史无特殊。该患者在2020 年9 月长时间驾车后出现行走时腰痛明显，卧位、坐位缓解。当地医院进行腰椎磁共振检查，提示腰椎间盘膨出，但脊髓未见受压，随后患者腰痛范围上下扩大，频率增加，半年内出现发作性下肢痉挛、疼痛，逐渐加重的腰腹部及下肢僵硬，伴弯腰、步基增宽的姿势步态异常，这种情况在情绪紧张时容易诱发。2021 年7 月患者于北京协和医院就诊，体格检查过程中患者行走时躯干前屈，步基增宽，在医师触摸腰大肌、腹肌、腹股沟区域时出现肌肉紧张，其余体格检查无明显异常。患者进一步行相关检查，血清及脑脊液GAD 抗体、Amphiphysin 抗体均无特殊，脑脊液常规、脑脊液生化，寡克隆区带均为阴性，肌电图提示主动肌及拮抗肌MUAP 同时发放，结合患者症状、体征及相关检查最终诊断SPS。于北京协和医院住院期间患者治疗经过：①输注免疫球蛋白（0.4 g/kg），②口服泼尼松60 mg，1 次/d，辅以氯硝西泮（早、中、晚各2 mg，睡前3 mg）、巴氯芬15 mg，1 次/d。2021 年9 月14 患者出院后按照醋酸泼尼松龙60 mg，每两周减5 mg，减量至10 mg 维持治疗，氯硝西泮、巴氯芬用法用量同住院。经上述治疗后他仍有腹部及下肢疼痛、僵硬等症状。2022 年5 月3 日氯硝西泮已经加量至4 mg，4 次/d，巴氯芬加至20 mg，3 次/d，甲泼尼龙10 mg，1 次/d，但患者仍有难以忍受的腰痛反复发作，腰痛、痉挛发作频率依旧较高。在提升药物剂量后短时间内症状可以得到缓解，但在1～2 周后就会出现药效降低的情况。在药物加量后患者常还伴随难以忍受的药物副作用（记忆力减退、肢体乏力、情绪紧张）。2022 年5 月3 日，患者首次就诊于浙江省中医院裘昌林教授。初诊时患者呈宽基屈曲步态，腰背屈曲，在触压患者腰腹部时，出现肌肉紧张，进而姿势步态障碍加重，行走需搀扶。患者腰痛发作频繁，情绪紧张时、久坐后可诱发，除这些主要症状之外还伴随焦虑、记忆力减退、睡眠障碍、乏力感，排尿障碍。根据患者筋骨肌肉痉挛，僵硬主症，中医辨病为—痉病。发作性肢体肌肉僵硬，伴腰腿痛，容易出汗，睡眠不佳，喜凉怕热，情绪焦虑，舌偏紫，舌下瘀筋，苔根薄腻，脉象弦细的体征，中医辨证为肝肾阴虚，痰瘀互结证。因此中医药以补益肝肾法、化痰除湿法。为基本治疗方法，并根据治疗方法制定出适合该为患者的草药处方。处方：熟地15 g，山茱萸12 g，牛膝15 g，全蝎6 g，蕲蛇9 g，僵蚕15 g，石菖蒲15 g，炒白芍15 g，半夏9 g，制胆星9 g，地龙6 g，蜂房5 g，蝉衣9 g，葛根15 g，五味子6 g，共5 剂，1 剂/d，分2 次温服。方中熟地、萸肉、牛膝补益肝肾，强腰膝，治其肝肾亏虚之病本；白芍养血柔筋止痛，全蝎、蕲蛇、地龙等虫类药物活血通络，石菖蒲、半夏、胆南星化痰除湿祛病之标。诸药合用，共凑补肝益肾，舒筋活络之功。服用中药制剂2 周后患者在自行驱车20 公里仍会出现腰痛，但发作频率减少且在情绪紧张、僵硬方面得到缓解，因此患者依从性很高，继续配合中医药治疗。截止2022 年9 月5 日患者西药用量以降至氯硝西泮1 mg，3 次/d，强的松5 mg，1 次/d，巴氯芬剂量减少至5 mg，2 次/d，患者已能正常健身，出行不坐轮椅，仅在疲劳后出现弯腰。至2022 年12 月13 日患者已联合中医药治疗超过半年，在治疗期间患者活动耐量增加，腰痛、肌肉僵硬、痉挛发作减少，西药用量下降。

2 讨论

SPS 是以躯轴及下肢肌肉进行性强直，反复痛性痉挛进而逐渐出现姿势步态障碍的神经系统自身免疫性疾病。本病常被误诊、漏诊，根据HADAVI 等［1］调查报告指出该病在英国普通人群中的发病率约1/100 万，女性发病率约为男性2倍，亚洲及其他地区发病率暂无相关报道。根据患者临床表现，SPS 临床分型主要为典型和变异型，其中变异型包括节段性SPS、伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎、SPS-plus 以及副肿瘤性SPS［2］。由于痛性痉挛、进行性僵硬的临床表现具有特异性，可能是不同疾病的病程表现，因此目前将这一组表现的神经免疫性疾病称为僵人综合征谱系障碍（stiff person syndrome spectrum disorders，SPSD），其中典型的SPS 最常见，占70%，其次为SPS-plus，占12%～30%［3］。

SPS 的免疫机制尚不明确，目前已鉴定出6 种相关性自身抗原，由于SPS 是一种罕见疾病，大多数研究都集中在GAD65抗体与GlyR 抗体［4］。在一项包含121 例具有SPSD 临床特征的免疫学调查中，GAD65 抗体阳性占43.0%，GlyR 抗体占19.8%，抗体阴性占33.1%，其他抗体阳性占4.1%［4］。GDA的生理功能是将谷氨酸脱羧为中枢神经系统内的主要抑制性神经递质——γ-氨基丁酸（GABA）。由于突触囊泡分泌过程中GAD 抗原的暴露，诱导机体产生GAD 抗体，该抗体与GABA 能神经元神经末梢的GAD 发生免疫反应，导致GABA合成减少及转运障碍，从而引起肌肉持续性兴奋［5］。目前研究主要认为自身抗原引起该病的主要机制是这些参与阻碍抑制性神经递质的传递［1］。此外，SPS 也可能是肺癌、乳腺癌、胸腺癌的副肿瘤表现［6］。

SPS 的诊断需要进行综合评估，越接近以下症状者越要高度怀疑：①四肢和中枢肌（躯干）的肌肉僵硬，突出表现在腹部和胸腰椎旁；②肌肉持续协同收缩，临床和电生理学证实；③由意外噪音、触觉刺激或情绪不安引起的阵发性痉挛；④没有任何其他可解释僵硬和僵硬的神经系统疾病；⑤免疫学检查提示GAD（65）抗体阳性；⑥苯二氮卓类治疗有效［7-8］。目前对于 SPS 的治疗主要包括对症治疗、免疫治疗、手术及康复理疗。对症治疗主要在于抑制神经肌肉兴奋性，控制痉挛与缓解疼痛，因此以镇静类、抗癫痫类及止痛药为主。药物的免疫调节主要包括激素、他克莫司、环磷酰胺等。其他调节免疫的措施有静脉注射免疫球蛋白、血浆置换。激素初始治疗常为大剂量冲击治疗，500 mg/d 静脉输注，5 d 后改为口服100 mg/d 并逐渐减量至10 mg/d，6 周内疗效稳定者维持治疗至少＞1 年。静脉注射免疫球蛋白：成人总剂量以0.4 g/kg 计算，以5 d 为1 个疗程，效果可维持达1 年［9］。对于药物治疗无效且症状加重的SPS 患者，血浆置换可能是有效的辅助治疗［10］。研究认为，针灸也能缓解患者症状［11］。局部注射肉毒素，可通过抑制乙酰胆碱的释放，改善症状，但应该从小剂量开始，预防并发症［12］。鞘内注射巴氯芬可快速、有效缓解僵直、痉挛，但可能导致自主神经功能减退，需谨慎使用［13］。

目前认为及早治疗对SPS 患者活动能力的保持至关重要，较多患者尽管结合了多种对症和免疫疗法，仍会出现症状反复甚至残疾［2］。本例患者提示中医药对于SPS 治疗是有效的，中西医结合治疗或为更多的SPS 患者提供新的治疗思路。