18F-FDG PET/CT代谢参数与宫颈癌临床病理特征、肿瘤标志物及血清转移相关标志物的相关性

宋金龄 嵇建峰 庞伟强 吴红霞 易贺庆 李林法

宫颈癌（cervical cancer）是女性常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率占全球第4 位［1］。我国成年女性中每年有将近11 万人罹患该病，宫颈癌所致死亡人数约占女性癌症相关死亡的5%［2］。18F 标记的氟代脱氧葡萄糖（18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose，18F-FDG）正电子发射断层/计算机断层扫描技术（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）现已广泛应用于恶性肿瘤分期、疗效评价及预后评估等方面。越来越多研究显示，PET/CT 所测定的葡萄糖代谢指标与恶性肿瘤病理特征及临床分期有关［3］，具有成为可靠影像生物标志物的潜能。血清尿激酶型纤溶酶原激活剂（urokinase type plasminogen activator，uPA）、细胞角蛋白19（cytokeratin19，CK19）、细胞角蛋白20（cytokeratin20，CK20）及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等标志物水平与宫颈癌肿瘤细胞浸润、转移和预后密切相关［4-7］，但其与18F-FDG PET/CT 代谢参数的关系未见报道。本研究探讨宫颈癌原发灶代谢指标与临床病理特征、血清肿瘤标志物及外周血uPA、CK20、CK19 及MMP-9 表达的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2016 年6 月至2019 年3月浙江省肿瘤医院核医学科行18F-FDG PET/CT 检查的1,231 例宫颈癌患者的临床资料。纳入标准：①活检病理证实为宫颈癌；②行18F-FDG PET/CT 检查前未进行过任何治疗；③18F-FDG PET/CT 图像上有可测量代谢参数的阳性病灶；④2021 版国际妇产科联盟（FIGO）分期为Ⅱ～ⅣA 期。排除标准：①其他恶性肿瘤；②严重心脏、肝脏或肾脏功能障碍；③不可控的糖尿病。最终纳入宫颈癌患者295 例。

1.2 方法（1）病理特征及血清学检测：宫颈癌组织病理学分级依据2014 版WHO 标准进行，分为鳞癌（低分化、中分化及高分化）、腺癌及腺鳞癌。宫颈癌分期按照2021 版FIGO 标准进行。采集患者静脉血5 mL，离心分离血清后于-20℃保存。全自动化学发光法检测血清鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、糖类抗原（carbohydrate antigen，CA125）及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。采用ELISA 法测定血清uPA、CK20、CK19 及MMP-9 水平。（2）18F-FDG PET/CT 图像采集：根据EANM 指南规定进行检查前患者准备和18F-FDG PET/CT 检查［8］。患者检查前禁食、禁饮糖类饮料及停止静脉滴注葡萄糖液体6～8 h，糖尿病患者空腹血糖应控制在≤11.1 mmol/L 水平。静脉注射18F-FDG 3.7 MBq/kg，避光休息60 min 后行PET/CT 扫描，扫描机器型号为GE Discovery PET/CT 710。扫描范围为颅顶至股骨上段（扫描参数：躯干2～3 min/床位、头部8～10 min/床位），同机CT扫描参数为120 kV，100 mAs，扫描厚度3 mm。采用衰减校正及迭代法重建获取PET/CT 融合图像，图像由GE Medical Systems 工作站显示。（3）图像判读：采用感兴趣区（region of interest，ROI）技术勾画肿瘤原发灶，应用3D 方式测量并计算宫颈癌原发灶的代谢参数：最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、峰值标准摄取值（peak standardized uptake value，SUVpeak）、肝脏本底标准摄取值（liver standardized uptake value，SUVliver）及肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）。采用SUVmax 的40%阈值法计算宫颈癌原发灶各代谢参数，计算公式如下：SUVmax=（衰减校正活性/组织体积）/（注射剂量/体质量），糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）=平均标准摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）×MTV。分别由两位＞10 年工作经验的核医学科医师独立判读图像并测量以上代谢参数。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0 软件。偏态分布计量资料以M（MIN～MAX）表示，用Mann-Whitney U 检验和Kruskal-Wallis 检验。采用非参数Spearman 相关检验方法进行变量间相关性分析。计数资料用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理数据 295 例宫颈癌患者中，中位年龄58（27～85）岁，年龄＜60 岁组患者SUVmax、SUVpeak、SUVmax/liver、MTV 和TLG 与年龄≥60 组患者比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。2.218F-FDG PET/CT 原发灶代谢参数与宫颈癌病理特征及FOGO 分期的相关性 相关性分析显示：宫颈癌组织分化程度与MTV 存在轻度相关性（r=0.21，P=0.047）。FIGO 分期与原发灶MTV 和TLG 值呈轻度正相关（r=0.21，P＜0.001；r=0.17，P=0.003）。见图1-3。

图1 宫颈癌分化程度与原发灶MTV的关系

图2 宫颈癌FIGO分期与原发灶MTV肿瘤负荷的关系

图3 宫颈癌分化程度、FIGO分期与代谢参数的相关性

表1 18F-FDG PET/CT原发灶代谢参数与宫颈癌临床病理特征及血清指标的相关性

2.318F-FDG PET/CT 代谢参数与血清肿瘤标志物的相关性 血清SCC-Ag ≥1.5 ng/mL 的宫颈癌患者MTV 及TLG 值均高于SCC-Ag＜1.55ng/mL 患者，差异有统计学意义（P＜0.001）。CEA ≥5 ng/mL 和CA125 ≥35 ng/mL的宫颈癌患者MTV 及TLG 值均高于CEA＜5 ng/mL 和CA125＜35 ng/mL 患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见图4。

图4 原发灶肿瘤负荷与宫颈癌血清肿瘤标志物水平的相关性

2.4 血清uPA、CK20、CK19 及MMP-9 与代谢参数及临床病理特征的相关性 92 例行血清uPA、CK20、CK19 及MMP-9 检测者中，uPA 阳性42 例、CK20 阳性39 例、CK19 阳性34 例、MMP-9 阳性10 例。FIGO分期与血清CK19 相关（P=0.029），见表2。

表2 宫颈癌临床病理特征与血清uPA、CK20、CK19及MMP-9水平的相关性

3 讨论

18F-FDG PET/CT 扫描现已成为恶性肿瘤重要的诊断方法，其常用的半定量参数主要包括SUV max 与SUVpeak 等。由于SUV 值对不均质病灶判断准确性较差［9］，MTV 可以体现病灶中代谢异常的细胞量，TLG则能同时反映肿瘤代谢活性和代谢体积［10］。既往研究显示，以上葡萄糖代谢指标能侧面反映部分实体恶性肿瘤的临床学和病理学特点［11-12］。

宫颈癌原发灶代谢参数与其临床病理特征的相关性尚无明确定论。一项针对宫颈癌患者的研究结果显示，鳞癌与腺癌、不同分化程度的宫颈癌SUVmax 差异有统计学意义［13］。郭悦等［3］回顾性分析47 例宫颈癌患者发现，原发灶代谢参数与病理类型无关。既往有文献认为鳞癌肿瘤细胞膜转运蛋白及糖酵解功能更强，而腺癌肿瘤细胞表面葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1）表达相对缺乏、且肿瘤内含有较多的黏液成分，从而导致其葡萄糖代谢水平较低［14］。本研究中宫颈鳞癌原发灶代谢参数与非鳞癌组差异无统计学意义，这可能是纳入非鳞癌患者病例数较少所致。

肿瘤组织分化程度与恶性程度及FDG 代谢有关，在宫颈癌中也有学者认为分化程度越高SUV 值越高［13，15］。本研究中虽未发现SUV 值与分化程度的相关性，但不同分化程度宫颈鳞癌原发灶MTV 有明显差异，即分化程度越高MTV 值越大。这可能由于分化程度高者异常代谢的肿瘤细胞数相对增多，而MTV 能反映原发病变的代谢特性。

本研究结果显示，宫颈癌原发灶代谢常数与FIGO分期存在相关性，FIGO 分期为Ⅱ期患者的MTV 和TLG低于Ⅲ期和Ⅳ期患者，然而SUV 值差异无统计学意义，与既往研究结果类似［3，16］，另外本研究发现年龄＜60岁局部进展期患者原发灶的代谢参数均高于≥60 岁患者，然而老年患者放化疗敏感性和耐受性均较差，使得二者预后无明显差异［16］。

CEA、SCC-Ag及CA125是临床常用的肿瘤标志物，对宫颈癌的辅助诊断、疗效评价及预后评估均有重要价值。既往报道显示，18F-FDG PET/CT 结合肿瘤标志物有利于宫颈癌复发监测并提高预后评估效能［17］。SHOU等［18］研究发现宫颈癌FDG 摄取值与血清SCC-Ag 水平相关，本研究中宫颈癌原发灶MTV 及TLG 值均可预测血清CEA、SCC-Ag、CA125 的表达水平，即肿瘤标志物高的患者肿瘤代谢负荷更高。uPA 是一种可以降低肿瘤细胞间黏附性的丝氨酸蛋白水解酶，能够增强肿瘤细胞对周围组织的渗透作用实现浸润和转移［19］。CK19 和CK20 为上皮来源恶性肿瘤中表达的低分子角蛋白，是肿瘤复发转移的重要血清学标志物［20-21］。MMP-9 在促进肿瘤细胞迁移、影响细胞凋亡和促新生血管形成生成过程中发挥重要作用［22］。本研究结果显示，原发灶代谢参数与血清uPA、CK19、CK20 及MMP-9 无相关性。既往有学者研究发现血清CK19 与宫颈癌患者的FIGO分期及分化程度呈显著相关［23］，CK20 与病理类型、分化程度及HPV 感染相关［5］，本研究中仅发现FOGO 分期与血清CK19 相关。

综上所述，宫颈癌原发灶代谢参数与临床病理特征、FIGO 分期、血清肿瘤标志物间存在不同程度的相关性，18F-FDG PET/CT 可反映宫颈癌患者的某些肿瘤生物学特征和病理学特性，为临床个体化决策的制定和肿瘤精准诊疗提供重要参考价值，但仍需多中心的前瞻性研究加以验证。