基于openFDA数据库对PD1抑制剂不良反应的信号检测与分析

李颖 冯频频 张祺菁 汪一帆 杨金涛 张美玲

免疫治疗是近年来兴起的抗肿瘤疗法，尤其PD1抑制剂是免疫治疗中应用最广泛的药物，在多种肿瘤治疗中获得成功，包括非小细胞肺癌、黑色素细胞瘤、肾癌、食管癌、胃癌等［1］。与传统化疗相比，免疫治疗的不良反应相对耐受性良好。但表现不典型，可涉及多个器官组织，严重的免疫相关不良反应可能引起死亡［2］。因此，对PD1 抑制剂不良反应数据进行挖掘分析具有重要意义。美国食品药品监督管理局公共数据公开项目openFDA 是一项创新型公众健康项目。通过开放应用程序接口API，可以快速获取不良反应数据，为公共数据的挖掘与分析提供新思路。对真实世界药物的安全性，及药物潜在不良反应信号的发现具有重要参考价值［3］。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗是在我国和美国均获批上市的PD1 抑制剂，在多种肿瘤治疗中获批。基于此，本文应用openFDA 数据库获取帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的不良事件（AE）数据并挖掘出不良反应风险信号，旨在为安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 资料来源于openFDA 数据库，其不良反应报告原始数据由FAERS 导入。OpenFDA 数据库官网提供API 接口（https：//open.fda.gov/apis/），具体检索字段意义及构建方法见官网及文献［4］，应用Python语言的requests 库，从API 接口获取AE 报告信息。返回数据以JSON 格式传输，通过json 库进行数据解析，pandas 库进行数据处理。

1.2 方法 通过检索receivedate：［20140101+TO+20221001］限定AE 上报时间为2014 年1 月1 日至2022 年10 月1 日。对帕博利珠单抗，以通用名“pembrolizumab”或商品名“Keytruda”分别在patient.drug.openfda.generic_name 字段和patient.drug.openfda.brand_name 两个字段中检索；对纳武利尤单抗，检索通用名 “nivolumab”或商品名“Opdivo”。通过API 获取“patient.reaction.reactionmeddrapt”“receivedate”“primary source.qualification”“patient.patientagegroup”等字段的数据，获取相应AE 年度报告例数、患者年龄、性别、上报人职业，上报国家等信息。

1.3 风险信号筛选 不良反应信号检测采用经典的比值失衡测量法。报告比值比（reporting odds ratio，ROR）是比值失衡法中常用的一种挖掘不良反应信号的方法，该方法灵敏度较高，且能消除较多偏倚。本文阳性信号筛选标准：①报告数a ≥3；②ROR 的95%CI 下限＞1；③ROR＞2，以上3 个条件均满足即提示可疑信号。ROR 值越高，不良反应信号越强，提示药物与AE 间的关联性越强［5］。不良反应的分类和表达采用《国际医学用语词典》（MedDRA 25.0）中药物不良反应术语集的首选系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）。

1.4 统计学方法 采用R 3.6 统计软件。

2 结果

2.1 AE 报告描述性分析 2014 年1 月1 日至2022 年10 月1 日FDA 共收到帕博利珠单抗AE 报告43,160 份，纳武利尤单抗67,546 份。排名前10 的国家较相似，我国帕博利珠单抗AE 报告877 份，排名第7；纳武利尤单抗AE 报告1,905 份，排名第5。见图1-2。

图1 帕博利珠单抗和纳武利尤单抗AE年度报告

图2 帕博利珠单抗和纳武利尤单抗AE报告国家

2.2 AE 发生患者信息 在两种PD1 抑制剂中，男性患者AE 发生率均高于女性。老年人AE 发生率略高于成人，其他人群的AE 报告比例较低，这与PD1 抑制剂的使用人群有关。见表1。

表1 帕博利珠单抗和纳武利尤单抗AE报告的概况

2.3 PD1 抑制剂的AE 报告 见表2。

表2 排名前20的帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相关AE首选术语

2.4 帕博利珠单抗排名前50 不良反应风险信号 见表3。

表3 帕博利珠单抗排名前50不良反应风险信号

2.5 纳武利尤单抗排名前50 不良反应风险信号 见表4。

表4 纳武利尤单抗排名前50不良反应风险信号

2.6 ROR 信号分析 帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的不良反应相似：强信号PT，帕博利珠单抗阳性信号分布在呼吸系统最高，纳武利尤单抗则在内分泌系统阳性信号最高；中等至弱信号中，帕博利珠单抗中肾脏及泌尿系统阳性信号强于纳武利尤单抗，而在神经系统中弱于纳武利尤单抗。除常见不良反应，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗说明书中未收录的PT 阳性信号包括：胆囊炎、上睑下垂、弥散性血管内凝血、食管炎等。

3 讨论

openFDA 数据显示两种PD1 抑制剂的不良反应相似，但在各自的器官系统分布倾向存在一定差异。两种药物的超说明书用药均较高，这与免疫治疗在一些癌种的临床试验尚未结束，适应证未获批有关。部分AE虽然发生率高，但特异性不强，如乏力，呕吐，高血压等，ROR 值较小。因此，主要针对几种ROR 强信号的免疫相关AE 进行讨论。

肺部炎症和间质性肺疾病是两种PD1 抑制剂在呼吸系统、胸及纵隔疾病分类中的最强信号。帕博利珠单抗的肺部炎症ROR 值19.69，间质性肺疾病ROR 值10.88；纳武利尤单抗的肺部炎症ROR 值22.49，间质性肺疾病ROR 值7.73。NAIDOO 等［6］发现，肺炎总体发生率为5%，其中抗PD-1 或抗PD-L1 单药治疗患者为3%，联用抗CTLA-4 抗体的患者为10%。黑素瘤患者和非小细胞肺癌患者的肺炎发生率相似。一项研究对应用PD1 抑制剂治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾癌的免疫相关性间质性肺炎进行Meta 分析，结果表明：相关性间质性肺炎（G1-4）发生率在0%～10.6%，≥3级的发生率为0%～4.3%。非小细胞肺癌组免疫相关间质性肺炎的发生率高于黑色素瘤［7］。肺炎发生的中位数为2.8 个月，而联合用药患者比单药治疗患者更早发生肺炎，常见症状是呼吸困难和咳嗽［6］。

肾上腺功能不全、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症是两种PD1 抑制剂在内分泌系统疾病分类中的前3 位信号。其中，甲状腺损伤是常见的内分泌免疫相关不良反应，常在用药后几周至几个月内发生［8］。帕博利珠单抗的肾上腺功能不全ROR 值20.35，甲状腺功能减退症ROR 值14.94，甲状腺功能亢进症ROR 值11.46；纳武利尤单抗的肾上腺功能不全ROR 值31.44，甲状腺功能减退症ROR 值17.15，甲状腺功能亢进症ROR 值16.29。免疫相关性内分泌系统不良反应的临床表现多为非特异性症状，如恶心、头痛、乏力等。甲状腺免疫相关不良反应最常见，应定期监测甲状腺功能指标。一篇纳入38 项随机试验的Meta 分析研究显示，接受检查点抑制剂患者中内分泌疾病的总体发生率约为10%［9］。免疫相关肾上腺功能减退症虽然罕见，但可能导致严重后果，引起脱水、低血压和电解质紊乱，除检测血浆皮质醇和ACTH 等激素水平外，还需检测电解质水平。

两种PD1 抑制剂在心脏器官疾病分类中均显示强阳性信号，其中心肌炎最显著。帕博利珠单抗ROR 值17.69，纳武利尤单抗的ROR 值23.48。心脏毒性可能发生于无明显心脏危险因素史的情况下。药物安全性研究显示，接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗的患者与单用纳武利尤单抗的患者相比，心肌炎发生率更高［10］。MAHMOOD 等［11］报道免疫相关性心肌炎中位发生时间为接受免疫检查点抑制剂治疗后34 d，发生率为1.14%。81%的心肌炎出现在用药后3 个月内，发病时间相对早于其他器官免疫不良反应。免疫相关心肌炎致死率较高，需要重视。典型心肌炎临床表现包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎、心包积液等，但初始症状常无特异性，如乏力、气短等。因此，在免疫治疗期间需要对心脏功能进行监测，行心电图、心脏生物标志物（如cTn、proBNP）、超声心动等检查［12］。既往存在心脏毒性抗肿瘤药物用药史（如蒽环类或曲妥珠单抗等）、或相关心脏疾病既往史的患者，需要进一步关注免疫相关心脏不良反应的发生风险。

部分免疫相关不良反应存在一定致死性，更值得关注。其中免疫相关间质性肺炎发生率相对较高，且早期症状不典型，在PD1 抑制剂用药期间存在持续咳嗽等呼吸道症状时，推荐行胸部CT 影像学检查。如确诊免疫相关性间质性肺炎，应立即停止ICIs 治疗，以避免症状进一步加重。免疫性心肌炎是另一项免疫相关致死性不良反应。推荐定期监测心电图、心脏超声、心肌酶谱指标，尤其是存在心血管基础疾病的患者。一旦出现免疫性心肌炎的症状，也应立即停止ICIs 治疗，且一般考虑永久停止免疫治疗。对于免疫性相关性不良反应，通常症状不典型，分布部位广泛，早期识别和及时治疗非常重要，治疗方式以糖皮质激素、免疫抑制剂等药物为主。如因严重免疫相关不良反应引起抗肿瘤治疗终止或延迟，患者的获益可能反而降低。

综上所述，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的不良反应发生率和风险信号总体相似，但对不同器官系统有一定偏向性，为临床免疫抑制剂的用药选择提供依据。