阿尔茨海默症谱系患者自我参照网络的神经影像学研究进展

史 宪,柏 峰(江苏大学鼓楼临床医学院神经内科,南京 0008;南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科;通讯作者,E-mail:baifeng55@6.com)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一种中枢神经系统变性疾病,起病隐匿,病程慢性迁延并进行性发展,是痴呆最常见的一种类型。随着我国老龄人口的增长,AD已成为严重影响我国人民健康的重大疾病,给家庭和社会都带来了沉重的负担。遗忘型轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)是正常年龄相关认知功能减退与痴呆之间的中间阶段。主观认知衰退(subjective cognitive decline,SCD)是aMCI的一个临床前阶段,其特征是有记忆衰退主诉,但无客观量表评估发现的认知功能障碍。AD被认为是一个连续的谱系疾病,疾病发展到AD阶段干预措施匮乏且无明显疗效。因此,早期诊断及早期干预尤为重要。自我参照网络(self-referential network,SRN)是最有价值的静息状态网络之一,负责工作状态下的自我参照效应,以及记忆编码与相关认知任务的执行处理。在AD患者症状出现前,就可以检测到SRN区域的Aβ沉积和网络功能异常,因此SRN的特征性损害可能作为识别AD谱系患者的一种神经影像学标记物。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)通过监测血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent,BOLD),可以无创地检测大脑功能。fMRI技术由于其无创、时空分辨率均衡、可重复性高、可全脑成像等优点,为 AD的机制探索和临床评估提供了关键的技术手段,具有重要的临床价值。本文将基于功能磁共振技术综述 AD谱系患者中SRN的损害模式,这将为 AD谱系患者的早期筛查、疗效评估及相关疾病的鉴别诊断提供重要思路。

1 自我参照网络

1.1 SRN概述

自我参照是自我的核心,对于阐述自我的经验感受至关重要。通过自我参照编码的过程,将记忆中涉及的信息与自我的数据库联系起来[1]。以往的研究表明,病感失认或自我意识的缺乏与自我参照过程的损伤相关[2]。SRN可在功能磁共振成像中利用独立分量分析(independent component analysis,ICA)方法构建,与自我参照加工密切相关[3,4]。SRN主要位于额叶和顶叶皮层正中壁之间的皮质中线结构,腹内侧前额叶皮层(ventromedial prefrontal cortex,vMPFC)、眶内侧前额叶皮层(medial orbital prefrontal,MOPFC)、前扣带回(anterior cingulate cortex,ACC)和直回[5]。病感失认症被定义为神经系统疾病患者识别其存在或充分认识其缺陷的严重程度的能力受损。病感失认症是AD的一种常见症状,可能在MCI阶段已经出现[6]。神经影像学研究发现,AD患者的病感失认与SRN区域的低连通性和低灌注有关。采用fMRI以及氟脱氧葡萄糖-正电子体层扫描(fluorodeoxyglucose positron emission tomography,FDG-PET)研究发现,SRN的功能障碍及其与记忆相关网络交互作用减弱可能在AD谱系患者病情进展中发挥重要作用[7]。另外,AD谱系患者的SRN完整性与Aβ沉积和tau蛋白病理损害密切关联,更高的SRN内在连通性与脑脊液Aβ以及脑脊液磷酸化tau水平相关[8,9]。这些发现支持SRN的超连通性将在监测痴呆前期状态向AD的进展中发挥重要作用的观点。

1.2 SRN解剖

在SRN中,vMPFC和MOPFC具有非常广泛而复杂的功能和结构连接。静息态和任务态的神经影像学研究证实了vMPFC和MOPFC参与加工自我参照刺激[4,10,11]。vMPFC和MOPFC都从初级感官模式接收自我相关信息,并对信息进行加工,形成认知的自我意识[12]。其中,MOPFC与自我参考信息评价相关,vMPFC主要参与自我参考信息的表征。此外,vMPFC与MOPFC协同处理和判断与自己相关的情绪信息。不仅如此,MOPFC还与负责记忆储存与提取的内侧颞叶结构联系紧密,最终通过与内侧颞叶区域的紧密联系,将接收的外部信息整合到自我为背景的自传体记忆中,这可能也是意识受损的aMCI患者更容易进展为AD的机制之一[7]。ACC整合各种信息并将其与日常决策联系起来,对决策和行为施加高级和抽象的控制,从而有助于认知监测和行为控制[13]。事实上,MOPFC和ACC共同构成前扣带回额叶-皮层下区域神经环路,使得两者不仅在解剖结构紧密相连,在功能连接水平也发挥协同作用。直回是额叶前扣带回的延伸,与ACC共同在认知自我意识处理中发挥协同作用[14]。

1.3 SRN与DMN的差异

默认模式网络(default mode network,DMN)是静息状态下的一个重要网络,与腹内侧前额叶皮层、后扣带回、顶叶下区、楔前叶、背内侧前额叶皮层、额上回、颞叶皮层、海马、小脑[15]等多个区域相关,并参与许多不同的心理活动,包括自传体记忆、自我参照加工、保持意识,静息状态下监测环境等。DMN可分为不同的子系统,每个区域功能各异[16]。由于SRN和DMN之间存在着解剖学位置的重叠,而且DMN也与自我参照加工[15]有关,既往的神经影像学研究认为SRN亦是DMN的一个子系统[17]。然而,独立分量分析方法识别的SRN和DMN具有不同的血液氧合依赖性信号空间模式和电生理信号[18],这表明两个网络具有本质的不同。

Whitfield-Gabrieli等[19]和Wang等[20]分别在不同的研究中,对SRN与DMN的功能运作进行高质量分析,揭示两者的最大不同之处,除已知的运作模式之外,脑区启动的方式是最主要的差异。在两者的启动过程中,驱动中枢与被驱动中枢的分布有明显差异[20]。SRN和DMN在大脑进行自我参照任务时,运作状态有所区别,DMN在静息状态下启动,SRN在工作状态中启动;工作状态中的自我参照处理任务由SRN的相关脑区执行,而静息状态下的自我参照处理,则由DMN内部相关区域来接管进行,需要两者之间的高度配合协作,得以帮助大脑高效率地完成任务。

2 SRN网络内部在AD谱系患者中的损害特征

Simm等[21]证明,轻度AD患者在个人和社会领域中都存在自我叙事感的效价降低,这与学习新事物的能力和信息处理速度的不足有关,导致早期AD患者理解自己的精神世界和向他人解释关于自己想法、感觉和信念的能力降低。另一种解释AD患者SRN受损的机制是,由于情景自传体记忆的缺失,这些患者很难准确地进行过去事件的重现,这可能是AD患者自我意识和自我概念丧失的根源[1]。SRN功能完整性可影响MCI患者视觉空间、执行、记忆功能。既往静息态fMRI[4,22,23]和任务态fMRI[24,25]研究揭示,AD谱系患者在SRN中表现出广泛的功能连接改变。例如,aMCI患者出现vMPFC/MOPFC/直肌回的功能连接增强,这些功能连接在同一受试者随访时出现显著的纵向衰减[4]。

在AD的进展过程中,SRN功能连接的波动曲线类似于“逆U型曲线”[26]。具体来说,AD谱系患者与认知正常个体相比,SRN的功能连通性在SCD[27]或aMCI[9]阶段增加,在AD进展过程中连通性逐渐减少,并最终低于正常对照组。SRN的这种超连通性可能是一种补偿性机制,大脑招募大量神经元维持正常的脑网络功能,患者表现为记忆功能的提高。然而,这种补偿是有限的,并不能持续。随着大量神经元衰竭,功能连接逐渐下降,患者表现为病感失认以及其他认知功能障碍。

研究进一步发现SRN的完整性与AD病理特征密切关联。在认知正常的个体中,SRN的内在连通性与脑脊液中Aβ浓度正相关,与脑脊液中磷酸化tau蛋白浓度负相关[28]。然而,随着AD的进展,脑脊液中Aβ浓度与SRN连通性逐渐负相关,同时脑脊液中磷酸化tau蛋白浓度与SRN连通性逐渐呈正相关[9]。因此,AD早期阶段可以引起SRN的超连接,而超连接的出现既受AD病理驱动,也是驱动AD病理发展的因素,加快了AD的病理进程,促使AD病程后期大脑的功能连接逐渐下降,相关的代偿机制逐渐失效[29]。SRN超连通性以及相关的病理机制,可能成为监测AD的痴呆前状态发展的一种有效指标。

3 SRN与其他脑网络在AD进展过程中的损害特征

AD核心损害表现为情节记忆功能障碍。情景记忆的形成依赖于一个特殊的内侧前额叶皮层-海马体回路,此回路通过整合对象、地点和时间等信息构建情景记忆[30,31]。SRN除了参与自我参照加工外,在整合不同功能方面也不可或缺,例如整合高级认知功能与感觉运动功能[32,33],从外部感觉运动模式传递的自我相关信息在SRN的相关区域中被加工,产生自我参照,并最终被整合到自我背景下的自传体记忆中[12]。因此,自我参照加工和记忆编码的相互作用对片段记忆的形成至关重要。在AD进展过程中,SRN与记忆相关网络之间功能连接强度随着疾病的进展逐渐减弱直至断开[27],这使得SRN无法评估和整合从初级感觉系统接收到的适当信息到记忆相关区域。因此,网络间的破坏临床表现为认知障碍,尤其是记忆功能障碍。此外,网络故障还可能导致当前和过去的情景体验检索不匹配,无法将当前记忆整合到自我数据库中,从而使患者对自己的记忆水平产生错误认识。这进一步解释了AD谱系患者病感失认症的神经影像学机制。一项任务态fMRI研究表明[34],记忆任务与遗忘任务、自我描述任务与非自我描述任务的比较,都涉及到MOPFC的激活,提示这些区域参与了记忆检索与自我相关性之间的交互作用。AD谱系患者的病感失认和认知障碍与SRN和记忆相关网络的断开相关。

此外,SRN与注意相关网络之间存在着交互作用,并且受疾病程度影响。SRN调控背侧注意网络(dorsal attention network,DAN)与突显网络(salience network,SN),分别在左、右半球有特殊的运作机制[35]。在左半球,SRN与左侧DAN交互作用,调节左半球DAN-SN,影响MCI患者的视觉空间表现;在右半球,SRN与右侧SN交互作用,调控右半球DAN-SN,显示SRN功能有潜在的偏侧性。SRN与SN的交互作用,对AD谱系患者的执行和记忆功能有积极影响,DAN和SN的功能连接分别在与SRN的交互作用中有增强的表现,可能是作为对SRN功能损伤的代偿。另一项研究表明,aMCI患者为了完成一个特定的情节记忆提取任务,SRN与执行控制网络(executive control networ,ECN)和SN之间发挥较强的协同作用[36]。因此,在与SRN有关的交互作用中,SRN的代偿潜能或者神经可塑性可影响到对患者的认知损伤程度[37]。

4 总结与展望

SRN作为神经退行性疾病的生物标志物,有助于表征AD的前驱期、早期诊断策略、鉴别诊断和潜在的预测。AD谱系患者SRN功能连接及与其他脑网络联系的异常,在一定程度上导致其病感失认及认知障碍。SRN在认知障碍早期即可出现功能连接的变化,SRN的超连通性将在监测从痴呆前状态到AD的进展中发挥重要作用。在AD的进展过程中,SRN对DAN、SN、ECN等发挥调控作用,其调节模式、功能连接变化和认知功能的关联机制,对于认知障碍早期识别具有重要意义。此外,自我参照编码有利于对叙事信息的记忆,自我参照加工也能增强叙述的回忆性。自我参照效应(self-reference effect,SRE),即增强对自我相关信息的记忆,可改善aMCI患者对叙事信息的记忆能力[38]。然而,目前对AD患者的认知损害与SRN的关系以及SRN的特征性损害缺乏系统报道。对于SRN在AD病理过程的演变,目前尚缺乏大样本的纵向对照研究,其确切机制尚未阐明。在今后的研究中,应基于目前在神经影像水平对AD认知损害的机制和特征的相关研究以及脑可塑性,进一步探究AD不同时期的认知功能损害与SRN的关系以及认知功能损害特征。在此基础上,非侵入性脑刺激(non-invasive brain stimulation,NIBS)包括经颅磁刺激和经颅直流电刺激可能通过靶向相应的大脑区域,对自我参照过程进行调节[39]。有望为认知功能损害的早期干预提供理论指导,进而提高AD患者的生活质量。总之,SRN特征性变化在AD谱系患者的早期筛查、进展监控、疗效评估中具有重要的临床实用价值。