从“心合小肠”探讨中医药调节肠道微生态防治冠心病*

李墨砚，郑娴

1 辽宁中医药大学 辽宁沈阳 110000

2 辽宁中医药大学附属医院 辽宁沈阳 110000

心血管疾病已成为我国各种急慢性疾病致死率之首，其中冠心病的患病率呈连年上升趋势[1]。有关冠心病的发生发展在中西医领域均有很多研究。小肠微环境的改变及其与心血管疾病的关联也日益引起了学者的关注[2]，其与中医藏象学说中的“心与小肠相表里”的思想也存在着共通之处。在防治心脉痹阻型胸痹病中常使用的活血通络中药方剂，除能够通过抑制血栓生成、抗炎的机理防治冠心病以外，还能够利用类似益生菌的生物活性方式改善肠道微环境，从而预防了如冠心病等心血管疾病的进一步发生。如何通过使用中医药干预肠道菌群的方式以防治冠心病正在成为一个新的热点话题。

“心与小肠相表里”理论溯源

心与小肠的关系首先在《黄帝内经》的《灵枢·经脉》篇中就有提及“心手少阴之脉，起于心中，出属心系，下膈，络小肠……”“小肠手太阳之脉，起于小指之端……入缺盆，络心……”两者在经脉循行上互有联通。另外，又如《素问·骨空论篇》提到：“督脉者……入络脑……上贯心……”《灵枢·经别篇》：“足阳明之经……属胃……上通于心”故两者还通过其他如督脉、足阳明胃经、足少阴肾经以及其他经别、别络沟通联系，形成了复杂联系的网络。而且在一项通过针刺心经和小肠经腧穴干预心脏与下丘脑基因表达谱的比较研究实验中发现，心经组与小肠组在差异基因表达的数目上均趋于一致[3]。并且针刺心经与小肠经腧穴可以改善冠心病患者的心肌供血状态，且其治疗作用有相对差异性[4]。所以两者的表里联系不能简单地通过现代解剖角度去分析，作为中医基础藏象理论之一，应将两者视作一个整体，关注其功能表现而不要过于注重于形态。

关于心脏，《医学入门》中指出：“有血肉之心，形如未开莲花，居肺下肝上是也。”《素问·灵兰秘典论篇》：“心者，君主之官，神明出焉。”故心是以“主血脉、主神明”为其功，是为“五脏之主”。在《医学入门》中对小肠的介绍“小肠上接胃口，受盛其糟粕传化，下达膀胱，泌别其清浊宣通。”《素问·灵兰秘典论篇》：“小肠者，受盛之官，化物出焉。”故其是以“受盛化物、泌别清浊”为其功。

心与小肠两者的生理功能相辅相成、互相为用、互相影响。由于心主血脉，在心阳温蔼、心血濡养的作用下，小肠的化物机能得以顺利运转，受盛自胃中传导出来的食糜，由脾气与小肠共同作用吸收其中精微，余下糟粕。将精微物质借由脾气上输心肺，助心化血，再将糟粕向下传导至大肠。故《医经精义便读》说：“……食物在小肠皆化为液……遂上奉心而生血，所以小肠为心之腑，乃心所取材处。”

在病理情况下两者也相互影响，《诸病源候论》说：“心主于血，与小肠合。若心家有热，结于小肠，故小便血也。”由于两者复杂的经络联系网络，如果心中有热，通过经脉下移至小肠，导致小肠泌别清浊功能失司，则会发生为小便短赤、淋沥涩痛甚至尿血的表现。反过来若小肠实热，则可巡经上行于心，而产生心热心烦、舌赤糜烂等症状。《医宗金鉴》说：“其上发口靡下泻即止，口靡即生。”还有现代学者提出，中医学中的小肠可以归纳为现代解剖学的小肠、肾、膀胱的部分功能的结合体[5]。

另外，现代医学还有很多有关心与小肠的假说，如“颅脑肠脑（腹脑）说”[6]、肠心反射学说[7]、“心磁场”“脑肠互动学说”[8-9]等很多方面，为中医基础的“心（脑）与小肠相表里”理论提供着现代科学理论依据。

肠道生态改变及其代谢产物与冠心病

冠心病的成因，主要是由于高血脂环境而造成的血管管腔中脂质聚集，血管内膜损伤而产生炎性反应，从而促使了动脉粥样硬化斑块的产生，进而引起了冠状动脉某一分支的狭窄或者堵塞，导致了冠状动脉分支后所对应供血的局部心肌缺血、缺氧或者坏死。故而高血脂、发生于血管内膜的炎性反应是冠心病发病的两个高危因素[10]。

据有关实验表明，肠道是人体营养物质消化吸收的一个主要的脏器，其中的微生物群及其代谢产物可以通过一系列复杂的调控网络影响着人体内环境。对于冠心病的发病来说，肠道菌群结构的变化可以直接改变人体对于食物营养物质的吸收状态进而影响机体的糖脂代谢。有资料证实，针对各类人群肠道微生态进行调查，对肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门的比值，冠心病患者的数值与健康人群相比明显升高，肠道菌群平衡机制被打破。该值的变化抑制了对于胆固醇的代谢，从而使得血清胆固醇水平的增加，并因此导致动脉粥样硬化的风险更加明显的上升[11，12]。

有学者指出，肠道菌群代谢磷脂类和胆碱类物质所形成的胆碱、氧化三甲胺和甜菜碱等相关物质，也是导致动脉粥样硬化的主要原因之一。如氧化三甲胺就首先由富含有各类三甲胺基团的如肉类、鸡蛋等食品，经过肠道菌群的代谢形成三甲胺，然后三甲胺又通过门静脉循环系统进入肝脏被黄素丹氧化酶迅速氧化形成氧化三甲胺[13]。而氧化三甲胺升高被证明可以通过加快血管炎症的发生以提高动脉粥样硬化风险[14]、提高血小板反应以促进凝血[15]、干扰脂质代谢以引起血液中胆固醇堆积[12]等原因，成为冠心病发病的一项重要危险因素。

苯乙酰谷氨酰胺作为肠道菌群的另一个重要代谢产物，同样与冠心病的产生具有不可分割的关联。其是肠道菌群通过将食物中的苯丙氨酸代谢转化为苯乙酸，再与谷氨酰胺结合生成。有实验资料表明，苯乙酰谷氨酰胺与肾上腺素能受体发挥作用，能够干扰血小板的正常功能，从而增加了血小板细胞的胶原纤维黏附能力，并增加了血浆的钙离子浓度，从而促使体内血小板的凝聚和血栓的生成，引起血管内皮破坏，促进加速了动脉粥样硬化的形成发展[16]。

经过对冠心病患者肠道菌群组成进行研究，ST段抬高型心肌梗死患者的血液中，肠道微生物群较普通人更多数的存在，而且此肠道细菌易位情况与全身炎症和不良心血管疾病发生几率的提高高度相关[17]。另有一项报告显示，67.6%的冠状动脉斑块中检测发现了肠道菌群相关DNA的扩增，以链球菌属（41.0%）最为常见。其次是肠杆菌属（12.2%）、瘦肉梭属（2.4%）和乳酸杆菌属（2.4%），这个比例随着患者年龄的增高，斑块中链球菌DNA的比例逐渐下降，肠杆菌DNA的比例增加[18]。所以从肠道菌群结构方面分析，冠心病患者的肠道菌群失调现象还是比较突出的，而其肠道菌群失调与多种功能性胃肠病的发生密切相关，有相关调查研究发现，冠心病患者多数合并慢性便秘症状，且便秘程度与冠脉病变程度有一定相关性[19]。这也展开了对于冠心病患者的肠道菌群研究在除微生物领域之外，症状表现方向的另一个新选择。

中医药调节肠道菌群干预冠心病

1 中药单体影响肠道菌群

山楂作为一味传统的中药，有着活血化瘀、化湿降脂的功效。含有的山楂黄酮，能够显著改善在高胆碱食物喂养下小鼠的血脂异常以及控制动脉粥样硬化的斑块生成，同时也能够通过改变部分肠道菌群的活动，在动脉粥样硬化过程中发挥作用，通过干扰巨噬细胞清道夫受体以及过氧化物酶体增殖物的激活受体中的有关基因和调节蛋白的表达，来发挥改善血脂异常的功效[20]。

黄芩、黄连和黄柏均为传统中药材中的清热解毒类药物，由其萃取出的黄芩苷、黄连素，通过实验发现表明可以作用于大鼠使大鼠通过粪便排出大量胆汁酸以起到保护肠道内菌群稳态的效果[21]。黄连中的黄连素既可以通过调节肠道微生态起到减少高脂饮食喂养大鼠的总体脂率并减少胰岛素抵抗的产生，也能够增加肠道中的短链脂肪酸水平从而促进缓解减少炎症的发生发展，可以起到降低动脉粥样硬化风险的目的[22]。

中药丹参在心血管疾病的防治上有着广泛的应用，除了可以通过多种机制直接作用于心血管系统，保护心血管健康之外，也可以通过影响肠道微生态，达到降低心血管疾病发病风险的目的。丹参对心血管疾病患者肠道菌群中的有益菌双歧杆菌、乳酸杆菌有着诱导生长的作用，并能够有效控制条件致病菌肠球菌和肠杆菌的数量[23]。所以长期使用丹参饮片可以通过改善肠道微生态的方式，降低心血管疾病的发病风险。

灵芝菌丝体提取物是传统中药灵芝的一种提纯有效成分，具有减少肥胖小鼠体脂率、缓解炎症、提高对胰岛素敏感性等功效；同时也可以明显降低冠心病患者中普遍升高的厚壁菌门/拟杆菌门的比率，改变肠道微生态的紊乱，减少血液中肠道菌群产生的提高心血管疾病风险的相关代谢产物含量。即通过改善血管内皮炎性反应以抑制动脉粥样硬化，改善肠道微生态和降低肠道菌群代谢产物两个方向，控制冠心病的发生发展[24]。冬虫夏草菌丝同样可以改善高脂饮食喂养的大鼠的体脂率和代谢紊乱问题，作用原理同样与改善肠道微生态、减轻各种炎症发生发展、增加胰岛素敏感性等因素密切相关[25]。

中药大黄对保护心血管细胞抑制内皮细胞增殖并舒张血管的作用机制，经过了很多实验研究证明[26]。其有效成分大黄素，有实验人员研究发现对急性心肌缺血大鼠使用大黄素处理之后，大鼠消化系统中乳酸菌、双歧杆菌等有益菌总量大幅上升，而肠球菌、肠杆菌等致病菌的占比显著降低，说明了大黄素能够发挥控制调节急性心肌缺血肠道菌群失调的作用[27]。而大黄酸能够增强糖尿病小鼠对于胰岛素的敏感性，改善其胰岛抵抗的情况，且效果对比使用罗格列酮有明显优势[28]。所以大黄不仅可以通过直接影响心血管达到预防与治疗心血管疾病的作用，也可以通过调节肠道菌群结构、改善血糖水平等冠心病危险因素的方式，进而达到降低心血管疾病发生风险的效果。

从传统中药牛黄中提取出的牛磺酸，能通过保护胰岛β细胞，促进胰岛素的释放，以及调节胰岛素抵抗反应等多种途径达到降血糖的目的。针对肠道微生态，牛磺酸能够显著降低肠道变形菌门属菌数量，特别是其中与多种消化道疾病密切相关的幽门螺杆菌的数量，从而促进了短链脂肪酸的形成，同时减少了脂多糖的含量，进而调节肠道的微生态[29]。

茶叶的主要提取成分茶多酚，可以明显降低血脂水平并通过减少相关高危险细胞因子的方式减少高血脂病的发生概率，进而有效地减少了动脉粥样硬化危险性。动物实验证明，在小鼠的日常饮食中加入适量茶多酚可以使得高胆固醇血症小鼠的总胆固醇和低密度脂蛋白水平降低、减小小鼠动脉管腔中斑块的大小，并促进肠道中双歧杆菌的增殖[30]。即茶多酚可以在缩小动脉粥样硬化斑块的同时，改善肠道微生态环境，从两个角度同时降低心血管疾病的发病几率。

另外，金银花能够通过影响肠道细胞改变其对物质的吸收能力，改变肠道菌群结构抑制促炎症因子的基因表达以减少机体内炎性反应的发生，并且降低血清血脂水平、减少肠道菌群代谢物的分泌，达到降低冠心病发病风险的目的[31]。牡丹皮和赤芍则可以调整高脂饮食小鼠的异常代谢状态，调整肠道菌群生态结构以减弱机体对糖和脂的吸收效率，进而降低动脉粥样硬化风险，延缓冠心病的发生发展[32]。黄精中的黄精总皂苷和总多糖可以提高肠道中乳酸杆菌、双歧杆菌和梭菌属等有益菌的比例，降低有害菌如肠球菌、大肠埃希菌和类杆菌的相对数量。并且两者均能增加多种短链脂肪酸在血清血脂中的比例[33]。

葫芦巴作为传统中药，主要功效是温肾、散寒、止痛，并有实验研究表明其提取物葫芦巴碱具有降血糖、降血脂等作用。另有实验结果表明，将高胆碱饮食喂养的动物血清提取出来，并在其中部分中加入葫芦巴碱，发现加入葫芦巴碱一组的血清脂质和氧化三甲胺含量出现了明显的改变，而葫芦巴碱的含量在300g/ml时出现的效果最明显，最高可降低血清中85.3%的氧化三甲胺的产量。故合理适量应用葫芦巴碱可明显降低氧化三甲胺含量，并进一步降低与其高度相关的心血管疾病的发病率[34]。同时，没药的有效提取物没药甾酮同样对氧化三甲胺有抑制效果，并且可以降低血清血脂，保护心脏，可以降低动脉粥样硬化的风险[35]。

2 中药方剂重塑肠道微生态

在临床应用与实验中，依据冠心病的疾病性质，常应用以活血类的中药为主的方剂对症治疗。有动物实验发现，“益肾活血解毒汤”能够使得冠心病造模大鼠血脂指标中的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等含量明显降低[36]。“温阳益气活血方”可以降低胰岛素抵抗、调整血脂代谢，进而明显降低血清血脂水平，并降低动脉粥样硬化风险，同时也可以一定程度调整肠道菌群失调的内环境。

黄连煎剂作为中药常用剂型，经过有关研究证实，其对比单纯的黄连提取物黄连素对于肠道微生态的重建效果更好。在同时使用黄连煎剂和黄连素对高脂饮食诱导的大鼠进行治疗时发现，两者均可抑制大鼠的体脂率升高，且黄连煎剂的效果更明显。菌群分析表明，黄连煎剂组大鼠的肠道菌群比黄连素组的菌群多样性更丰富、菌群结构对比空白对照组更为接近[37]。

黄连解毒汤作为以黄连为主药的传统方剂，同样具有其降低血糖、调节血脂水平、提高对胰岛素敏感性的作用。一项研究表明，对经过高脂饲料喂养的小鼠用药，应用黄连解毒汤治疗的小鼠肠内乳杆菌数量是对照组的2.73倍，双歧杆菌是其3.93倍，拟杆菌数量是其1.64倍[38]。黄连解毒汤可通过增加肠道益生菌比例的方式起到更好的降脂降糖的作用，从而进一步降低动脉粥样硬化的发生风险。

一项研究在使用以瓜蒌薤白白酒汤为主方化裁而成的“痰瘀同治方”治疗高脂饮食喂养的LDLr-/-小鼠时发现，在降低血脂、稳定斑块、改善血管内皮功能等方面，方药对比阿托伐他汀效果更优。痰瘀同治方还可以改变小鼠的肠道菌群构成，增加其中对能量和脂质代谢能够起到正向作用的菌种：如阿克曼菌、双歧杆菌属及普拉氏梭杆菌属，抑制具有潜在致病危险性的如大肠埃希杆菌属的生长繁殖，所以方药的应用对比他汀类药物拥有可以调节肠道微生态的优势。痰瘀同治方在调节血脂的同时，额外还可以降低氧化三甲胺的浓度，而进一步降低其对内皮祖细胞的损害作用也是他汀类药物所没有的优势[39]。

“养心通脉方”是心血管疾病常用方，可以有效改善冠心病血瘀证大鼠的血脂即血流变指数。并且其可以调节冠心病的肠道菌群失调的微环境，从而改善肠道菌群结构，降低大肠杆菌等有害菌数目，恢复冠心病血瘀证大鼠肠道内乳酸杆菌与双歧杆菌的比率，维持肠道内环境稳态。同时有助于调节总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和全血黏度、红细胞聚集指数等指标水平，并能明显增加高密度脂蛋白胆固醇水平，进而降低动脉粥样硬化的形成风险[40]。

大柴胡汤在一项针对治疗不稳定型心绞痛患者的临床研究中发现，大柴胡汤可以通过影响多种与动脉粥样硬化相关的小分子多肽的表达，起到降低动脉粥样硬化风险，进而降低心血管相关疾病的发病风险。大柴胡汤还可以通过影响肠道微生态，促进拟杆菌门等多种肠道有益菌增殖，改变不稳定型心绞痛患者肠道菌群失调的内环境，维持肠道菌群平衡，对心血管疾病患者的治疗起到保护作用[41]。

在动物实验中发现，“清血消脂”方在针对冠心病高危因素动脉粥样硬化病治疗的过程中，可以通过降低氧化三甲胺的表达、降低胆固醇的摄入，进而显著抑制巨噬细胞泡沫化的过程，达到抗动脉粥样硬化的目的[42]。

结语与展望

现在关于应用中医药方法治疗冠心病的研究，多数还停留在降脂抑栓、稳定斑块、抗炎控制动脉粥样硬化以改善心脏供血功能等方向上。而对于中医药方法干预肠道菌群对治疗冠心病的研究，近年来已陆续增多，且已经取得了一定的进展。但仍然存在一些问题需要进一步研究和解决。例如，如何选择最有效的中药组合和剂量，以及如何确定最佳的干预时间和持续时间等问题。此外，还需要更多的临床研究来验证中医药方法干预肠道菌群对治疗冠心病的疗效和安全性。如不同人的肠道菌群组成和代谢存在差异，因此中医药方法干预肠道菌群治疗冠心病的疗效也可能存在个体差异。所以未来的研究可以加入探讨中医药更为擅长的个体化治疗的可能性，以提高治疗效果。总之，中医药方法干预肠道菌群对治疗冠心病具有广阔的应用前景，但仍需要进一步深入研究和探索。