基于FIB、HB、FOBT、CEA构建的Logistic回归模型对结直肠癌的诊断价值*

侯晓慧,张玉英,谢小亮,王良方,冯丽君,杜沛静,李 刚,师志云△

1.宁夏医科大学总医院医学实验中心,宁夏银川 750000;2.宁夏医科大学第一临床医学院,宁夏银川 750000;3.宁夏医科大学总医院结直肠外科,宁夏银川 750000

结直肠癌是最危险的恶性肿瘤之一,在癌症相关死亡中排第二位[1]。尽管在治疗策略方面已取得了很大进展,结直肠癌仍是威胁人类生命的主要恶性肿瘤,其特征是发病率和病死率高[2]。早期识别结直肠癌,可以降低结直肠癌的病死率,因此结直肠癌的早期筛查十分重要。结肠镜检查已被公认为具有高灵敏度和特异度的结直肠癌筛查的金标准,然而,它在金钱和人力方面成本较高,且需要经验丰富的内窥镜医生和较高的患者依从性[3]。因此,如何在结直肠癌病变早期找到一种简单、诊断效能高的诊断指标仍需研究。有研究表明,纤维蛋白原(FIB)可能是结直肠癌的潜在生物标志物[4]。癌胚抗原(CEA)作为肿瘤标志物,已广泛应用于结直肠癌的早期诊断[5]。粪便隐血试验(FOBT)至今仍是结直肠癌普查中使用最广泛且评估最多的一项试验[6]。本研究回顾性分析结直肠癌相关指标,通过多因素Logistic回归分析结直肠癌的独立影响因素并构建Logistic回归模型,旨在早期识别结直肠癌,提高患者存活率并有助于个性化医学的发展。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择宁夏医科大学总医院2021年1月至2022年6月结直肠外科收治的110例结直肠癌患者作为癌症组。结直肠癌诊断依据相关影像检查辅助诊断,病理活检及免疫组化结果明确诊断,并且肿瘤分期符合《美国癌症联合委员会 AJCC-TNM 分期指南(第7版)》。癌症组纳入标准:(1)经病理检查初次确诊结直肠癌;(2)未接受过手术、放疗、化疗及免疫治疗。另选取同期病房收治的排除癌症,有良性结直肠疾病的患者43例作为非癌症组,纳入标准:结直肠疾病经病理检查确诊非恶性。所有纳入患者的排除标准:(1)合并感染性疾病;(2)合并其他部位肿瘤;(3)合并血液系统疾病;(4)器官移植;(5)存在免疫功能缺陷;(6)临床及实验室数据缺失。因为本研究为回顾性分析,因此免除了受试者书面知情同意。本研究经宁夏医科大学总医院医学伦理委员会批准(KYLL-2022-1322)。

1.2方法 收集患者一般情况、营养指标、血常规、生化常规、肿瘤标志物、细胞因子、FOBT中可能成为结直肠癌潜在生物标志物的相关指标。各实验室指标检测方法如下:采用XN9000血细胞分析仪测定血液常规指标;采用Beckman Coulter流式细胞仪测定血清白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、γ-干扰素(INF-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平;采用全自动生化分析仪测定各项生化指标及肿瘤标志物水平。FOBT采用单克隆法(胶体金法)检测粪便中的血红蛋白(HB)。所有检测过程严格按照实验室工作流程、各指标的标准检测流程进行操作。

比较两组患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、FOBT结果、总蛋白(TP)、清蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、清蛋白与球蛋白比值(A/G)、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NBC)、淋巴细胞计数(LYM)、HB、红细胞计数(RBC)、单核细胞计数(MONO)、血小板计数(PLT)及FIB、D-二聚体(D-D)、CEA、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平。

2 结 果

2.1癌症组与非癌症组患者临床基线资料比较 癌症组与非癌症组间FOBT结果、A/G及HB、FIB、CEA比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 癌症组与非癌症组基础资料及各项指标比较或n(%)或M(P25,P75)]

2.2Logistic回归分析 将表1中所有差异性指标通过VIF(方差膨胀因子)独立性检验,VIF均<5可不考虑共线性问题,以P<0.05为标准去除无意义变量,筛选出4项指标即FIB(原值输入)、FOBT(阳性=1,阴性=0)、CEA(原值输入)、HB(原值输入)作为自变量,以是否是结直肠癌(是=1,否=0)为因变量,进行多因素Logistic回归分析。Hosmer-Lemeshow检验拟合优度良好,结果显示FIB、FOBT、CEA、HB是患结直肠癌的独立影响因素(P<0.05)。建立Logistic回归模型作为4项指标联合检测模型:P=1/[1+e-(13.792-0.144×X1+1.057×X2+0.560×X3+3.029×X4)],其中X1为HB水平,X2为FIB水平,X3为CEA水平,X4为FOBT检测结果(阳性=1,阴性=0)。见表2。

表2 实验室指标多因素Logistic回归分析结果

2.3ROC曲线分析HB、FIB、CEA、FOBT单项诊断结直肠癌的效能 以非癌症组为对照,绘制ROC曲线分析HB、FIB、CEA、FOBT单项诊断结直肠癌的价值。当HB取最大约登指数为0.841时,最佳截断值为133.5 g/L,灵敏度为81.4%,特异度为61.8%,曲线下面积(AUC)为 0.799(95%CI:0.723～0.875)。当FIB取最大约登指数为0.296时,最佳截断值为2.84 g/L,灵敏度为69.1%,特异度为60.5%,AUC为 0.643(95%CI:0.546～0.739)。当CEA取最大约登指数为0.598时,最佳截断值为2.81 ng/mL,灵敏度为69.1%,特异度为90.7%,AUC为 0.823(95%CI:0.758～0.888)。FOBT灵敏度为90.0%,特异度为62.8%,AUC为 0.764(95%CI:0.670～0.858)。见图1。

图1 HB、FIB、CEA、FOBT单项诊断结直肠癌的ROC曲线

2.4ROC曲线分析Logistic回归模型诊断结直肠癌的效能 绘制ROC曲线分析Logistic回归模型诊断结直肠癌的效能,结果显示最大约登指数为0.841时,模型灵敏度为86.4%,特异度为97.7%,AUC为 0.961(95%CI:0.933～0.988),提示模型诊断效能优于各指标单独诊断效能。见图2。

2.5列线图 基于HB、FIB、CEA的最佳截断值将其转换为二分类变量,建立Logistic回归列线图。列线图所对应的评分分别为FOBT结果阳性为100分,CEA≥2.81 ng/mL为100分,FIB≥2.84 g/L为43分,HB<133.5 g/L为68分。如图3。

图3 列线图

2.6Logistic回归模型的验证 通过对模型数据进行内部验证,绘制Calibration校准曲线,结果显示该模型的预测概率与实际概率具有较好的一致性。见图4。

图4 校准曲线图

3 讨 论

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一[7]。早期识别并接受治疗的结直肠癌患者预后较好,延迟诊断和晚期结直肠癌患者预后较差[8]。且早发性结直肠癌(即在50岁以下患者中诊断出的结直肠癌)的发病率在世界各地一直在增加[9-10]。结直肠癌的早期识别对临床医师来说仍然是一个严峻的考验。大多数结直肠癌起源于前体性息肉[11],初期是一种局部疾病,早期临床症状表现不明显,后来进展并成为全身性疾病,通常确诊时已错过最佳治疗时间。因此,结直肠癌的早期识别和诊断有着重要的意义。

FIB是一种糖蛋白,以前被公认为主要在凝血中起作用。越来越多的证据表明,FIB可作为多种恶性肿瘤的预后判断指标[12]。FIB可以由癌细胞释放,并参与许多其他生物学行为,包括肿瘤血管生成,癌细胞增殖、黏附和迁移[13]。CEA作为传统的肿瘤标志物可用于结直肠癌的辅助诊断和预后判断[14]。CEA在结直肠癌诊断中具有较高灵敏度,然而,CEA在许多类型的肿瘤中表达,缺乏特异性[15]。因此,大多数学者认为,单一CEA不是结直肠癌的合适诊断标志物,需要联合检测其他指标来提高诊断效果[16]。FOBT可检测出肉眼不可见的出血,结肠镜检查因价格低廉和非侵入性而在结直肠癌筛查中被广泛应用[17]。而单个生物标志物的检测存在一定程度的缺陷,因此,联合检测多种生物标志物可有效提高肿瘤的诊断准确性[18]。

本研究结果显示,癌症组患者FIB、CEA水平及FOBT阳性率高于非癌症组,HB水平低于非癌症组。且ROC曲线显示基于FIB、HB、CEA和FOBT4项指标构建的Logistic回归模型诊断结直肠癌有着良好的效能。基于FIB、HB、FOBT、CEA构建的预测结直肠癌发生风险概率的列线图,该图可直观显示模型中各指标与结直肠癌诊断的相关性,并可应用于临床。在校准度方面,本研究绘制了校准曲线图,提示该模型的预测概率与实际概率有较好的一致性。

本研究采用的实验室检测指标包含在常规检查中,方便获得,简单、快速,同时为患者减少了检查花费,降低了预测成本。但值得注意的是,首先本研究是回顾性研究且样本量较少,可能会存在诊断价值的偏差与无法避免的选择偏倚,后期需要进一步收集更多的样本及进行前瞻性设计研究以更好评估各指标在结直肠癌诊断中的价值。其次本研究为单中心数据,尽管本研究对列线图模型进行了内部验证,且校准度良好,但后期仍需加大样本量及在其他医疗机构对模型进行评估及验证。

综上所述,基于FIB、HB、CEA和FOBT 4项指标构建的Logistic回归模型,对结直肠癌有着较好的诊断价值,也为临床对结直肠癌的早期筛查和诊断提供了一定的方向。