血清Gal-3、TWEAK对精神分裂症的诊断价值及与精神症状严重程度的关系*

权涛涛,柏 林,于 洋,张 丹

北京市昌平区中西医结合医院精神科,北京 102208

精神分裂症是一种慢性持续性重性精神疾病,约占所有精神类疾病的50%,具有较高的患病率、致残率及病死率[1-2]。精神分裂症临床表现为思维、情感、行为等多方面的障碍,病程迁延,容易复发[2]。精神分裂症早期症状不典型,疾病早期难以诊断,寻找能够早期诊断及评估患者病情的血清标志物具有较大的临床价值。半乳糖凝集素3(Gal-3)属于半乳糖凝集素家族成员,参与促进细胞迁移、增殖、黏附和免疫反应等多种生物学过程[3]。有学者发现,Gal-3能促进海马神经元损伤,导致实验大鼠精神分裂症及认知障碍的发生,是潜在的精神分裂症血清标志物[4]。肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子(TWEAK)是肿瘤坏死因子超家族成员,具有膜结合型和可溶型两种形式,能够结合Fn14受体,激活下游核因子-κB信号通路,参与损伤、氧化应激及炎症等生物学过程[5-6]。目前精神分裂症患者血清Gal-3、TWEAK水平及临床意义尚不清楚。本研究通过检测精神分裂症患者血清Gal-3、TWEAK水平,分析二者与精神症状严重程度的关系及对精神分裂症的诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年3月至2021年3月在本院诊治的96例精神分裂症患者作为病例组。纳入标准:(1)符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)中精神分裂症的诊断标准;(2)年龄为18～<60岁;(3)初次诊治,既往未服用任何抗精神病药物;(4)均为华北地区汉族人群。排除标准:(1)抑郁症,心境障碍、双相障碍等其他精神疾病类型;(2)外伤、感染、心脑血管疾病术后、脑萎缩等所致的器质性精神障碍;(3)特殊时期内如孕期、哺乳期等发生的精神障碍;(4)酒精、吗啡、氯胺酮等成瘾性物质引起的精神障碍;(5)伴发高血压、糖尿病等慢性病。病例组中男56例,女40例;年龄18～48岁,平均(28.17±6.25)岁;有吸烟史40例;体质量指数18.23～24.79 kg/m2,平均(22.75±1.89)kg/m2。以本院同期60例健康体检者为对照组。对照组中男33例,女27例;年龄18～52岁,平均(27.95±6.14)岁;有吸烟史29例;体质量指数18.51～25.02 kg/m2,平均(22.20±2.46)kg/m2;均为华北地区汉族人群,既往均无冠心病、脑卒中、严重肝肾疾病及精神障碍性疾病。两组性别、年龄、吸烟史、体质量指数比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。本研究经本院医学伦理委员会批准(20190220-004)。所有患者或其家属均签署知情同意书。

1.2仪器与试剂 Gal-3酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒购自上海联祖生物科技公司,货号:LZ-E031256;TWEAK ELISA试剂盒购自上海抚生生物科技公司,货号:A096820;全波长酶标仪购自深圳雷杜科技公司,型号:RT-2100C。

1.3方法 留取两组研究对象清晨空腹静脉血4 mL,室温放置30 min,3 500 r/min离心5 min,分离上层血清。采用ELISA检测血清Gal-3、TWEAK水平,按照试剂盒说明进行操作,应用酶标仪测定450 nm波长的吸光度,绘制标准曲线计算各血清样品的水平。

1.4观察指标 (1)收集所有研究对象精神病家族史、受教育年限等一般资料。(2)收集实验室检查指标,包括白细胞计数(WBC)、C反应蛋白、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等指标水平。(3)精神分裂症患者精神症状的严重程度采用阳性与阴性症状量表(PANSS)评分评估,包括阳性症状评分(7项)、阴性症状评分(7项)、一般精神病理学症状量表评分(16项)3部分共30项,每个项目分7个等级:1分表示无,2分表示很轻,3分表示轻度,4分表示中度,5分表示偏重,6分表示重度,7 分表示极重度。量表得分越高,病情越严重。

2 结 果

2.1两组临床资料及血清Gal-3、TWEAK水平比较 观察组PANSS评分总分、阳性症状评分、阴性症状评分、一般精神病理学症状评分及血清TWEA、Gal-3水平均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.001)。两组精神病家族史、受教育年限、WBC及C反应蛋白、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、HDL-C及LDL-C水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料及血清Gal-3、TWEAK水平比较[n(%)或或M(Q1,Q3)]

2.2血清Gal-3、TWEAK与精神分裂症患者病情严重程度的相关性 Pearson相关分析结果显示,血清Gal-3、TWEAK水平与PANSS评分总分、阳性症状评分、阴性症状评分、一般精神病理学症状评分均呈正相关(P<0.001)。见表2。

表2 血清Gal-3、TWEAK与精神分裂症患者病情严重程度的相关性

2.3多因素Logistic回归分析精神分裂症发生的影响因素 以是否发生精神分裂症(否=0,是=1)为因变量,以血清Gal-3、TWEAK、PANSS评分总分、阳性症状评分、阴性症状评分、一般精神病理学症状评分为自变量,各自变量均为原值输入,进行多因素Logistic回归分析。结果显示,PANSS评分总分、阳性症状评分、一般精神病理学症状评分升高及血清TWEAK、Gal-3水平升高均是精神分裂症发生的独立危险因素(P<0.001)。见表3。

表3 多因素Logistic回归分析精神分裂症发生的影响因素

2.4血清Gal-3、TWEAK单项及联合检测对精神分裂症的诊断价值 以对照组为阴性标本、病例组为阳性标本,绘制ROC曲线分析血清Gal-3、TWEAK单项及联合检测对精神分裂症的诊断价值。结果显示,血清Gal-3、TWEAK联合检测诊断精神分裂症的曲线下面积(AUC)为0.870(95%CI:0.831～0.919),明显高于血清Gal-3、TWEAK单项检测诊断精神分裂症的AUC[0.812(95%CI:0.769～0.847)、0.820(95%CI:0.771～0.852)],差异均有统计学意义(Z=4.345,P<0.001;Z=4.010,P=0.002)。见表4和图1。

表4 血清Gal-3、TWEAK单项及联合检测对精神分裂症的诊断价值

3 讨 论

精神分裂症是最常见的精神类疾病,全球患病人数达4 120万例,严重影响人类身心健康[7]。精神分裂症临床表现为思维联想障碍、意识意志行为障碍、幻觉和感知障碍等,不仅是患者致死、致残的重要原因,还会给家庭和社会带来较大的经济压力。精神分裂症病因及发病机制复杂,既往研究认为与遗传因素、神经元异常发育或退行性变及谷氨酸等神经生化分子功能不足等因素有关[8]。目前临床上尚缺乏精神分裂症的客观血清生物学指标,深入研究精神分裂症疾病机制,寻找能够早期诊断及评估病情程度的血清标志物具有重要临床意义。

Gal-3含有短的氨基末端和糖基结合域,广泛分布于机体多种细胞和组织中,参与促进细胞迁移、增殖、分化、黏附、凋亡和免疫反应,在自身免疫性疾病、神经退行性疾病中发挥重要的调节作用[9]。研究表明,创伤性脊髓损伤和实验性自身免疫性脑脊髓炎中,神经元损伤后Gal-3基因表达上调,其能激活小胶质细胞和巨噬细胞,促进神经细胞脱髓鞘和髓鞘变性,加重神经元损伤[10]。本研究中,病例组患者血清Gal-3水平升高,提示Gal-3与精神分裂症的发生有关。研究表明,中枢神经系统海马神经元的炎症反应能够上调Gal-3的表达,Gal-3通过活化巨噬细胞及氧化应激,促进神经元的β-淀粉样蛋白的沉积及神经元变性,导致精神分裂症的发生[4,11]。此外,血清Gal-3水平与精神分裂症患者病情严重程度有关,提示Gal-3参与促进精神分裂症的疾病进展。分析其原因,Gal-3水平升高能够激活神经系统小胶质细胞,促进白细胞介素-1β、白细胞介素-6及粒单细胞集落刺激因子的分泌,加重神经系统炎症反应,加重精神分裂症患者的阳性症状[12]。另外,Gal-3能够促进大脑免疫细胞过度浸润及慢性炎症状态,导致精神疾病的发病。基础研究证实,Gal-3可以通过上调神经系统白细胞介素-6等促炎性细胞因子的分泌,抑制脑源性神经营养因子和γ氨基丁酸A受体亚基2水平,导致脂多糖诱导的实验小鼠焦虑的发生[13]。本研究结果显示Gal-3水平升高是精神分裂症发生的独立危险因素,提示Gal-3是新的精神分裂症的血清标志物。既往研究也证实,精神分裂症稳定期患者血清Gal-3水平升高,其不仅促进神经系统炎症反应,还能促进血管紧张素Ⅱ和醛固酮诱导的心肌和肾脏纤维化,加重氧化应激损伤,导致血管钙化、心室肥大和肾功能障碍等的发生[14]。

TWEAK属于肿瘤坏死因子配体超家族成员,其作为一种多功能的细胞因子,能够结合细胞表面相应受体Fn14,调节细胞分化、凋亡及增殖等生物学过程[6]。研究表明,TWEAK在严重抑郁症、双相情感障碍及精神分裂症等精神障碍性疾病中表达上调,是反映中枢神经系统炎症变化的新型生物标志物[15]。本研究中,病例组患者血清TWEAK水平升高,提示TWEAK参与精神分裂症的发生。精神分裂症患者血清TWEAK水平升高与膜结合型TWEAK降解增多有关。研究表明,精神分裂症中氧化应激诱导小胶质细胞活化能够促进基质金属蛋白酶-9的表达,基质金属蛋白酶-9能够降解膜结合型TWEAK脱落为可溶性形式,引起血清TWEAK水平升高,进而导致核因子-κB的活化和白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子的释放,加重神经系统炎症反应[16]。本研究中,血清TWEAK与患者精神障碍的病情严重程度有关,提示TWEAK促进精神分裂症的病情进展。分析其原因,TWEAK的表达上调能促进循环中单核巨噬细胞系统的募集和活化,同时破坏血脑屏障的结构,增加血脑屏障的通透性,促进中枢神经系统炎症反应,导致神经元的炎症损伤及脱髓鞘,加重精神分裂症的病情[17-18]。本研究结果显示TWEAK水平升高是精神分裂症发生的独立危险因素,提示TWEAK是评估精神分裂症发生的新型血清标志物。有研究证实,小胶质细胞中TWEAK的表达升高能够抑制人脑微血管内皮细胞中紧密连接相关蛋白的表达,同时减少血管内皮生长因子的分泌,增加血脑屏障的通透性,促进循环中单核巨噬细胞等浸润脑组织,导致精神分裂症的发生[19]。本研究ROC曲线显示,血清Gal-3、TWEAK联合检测诊断精神分裂症的AUC为0.870,诊断的灵敏度和特异度分别为0.812、0.763,表明2项联合检测对精神分裂症具有较高的诊断价值,可为临床医生早期诊断精神分裂症提供参考。

综上所述,精神分裂症患者血清Gal-3、TWEAK水平升高,是精神分裂症发生的独立危险因素,且血清Gal-3、TWEAK水平与患者精神症状严重程度呈正相关。血清Gal-3、TWEAK联合检测对精神分裂症具有较高的诊断价值,有利于辅助临床早期诊断精神分裂症。但本研究存在一定局限性,如本研究样本量较小,患者的认知功能评估可能受评估方法及医生主观因素的影响,有必要在更大的样本量中进一步研究,排除可能的混杂因素,进一步指导临床诊治。