血清sTM联合MR-proADM预测慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺血栓栓塞症患者预后的临床研究*

黄江波,王媛媛

1.陕西省西安工会医院急诊科,陕西西安 710100;2.陕西省咸阳市第一人民医院检验科,陕西咸阳 712000

慢性阻塞性肺疾病(以下简称慢阻肺)是一种以持续气流受限和相应呼吸系统症状为特征的疾病,是慢性呼吸道疾病患者死亡的首要病因[1]。慢阻肺急性加重期(AECOPD)是慢阻肺自然病程中常见的临床事件,极易合并肺血栓栓塞症(PTE),引起肺动脉高压从而增加病死风险[2]。研究表明,炎症反应、血管内皮损伤和凝血功能障碍参与AECOPD合并PTE的发生、发展[3-5]。血栓调节蛋白(TM)是一种糖蛋白,具有抗炎、抗凝血和保护血管内皮作用,可溶性TM(sTM)作为TM的可溶形式,能很好地反映TM表达状态[6]。肾上腺髓质素(ADM)是一种肽类激素,具有抗炎和保护血管内皮作用,中区ADM(MR-proADM)是ADM释放的一种替代标志物,能很好地反映ADM表达状态[7]。有研究指出,血清sTM、MR-proADM分别与PTE患者和AECOPD患者病情程度有关[8-9]。基于此,本研究拟探讨血清sTM联合MR-proADM预测AECOPD合并PTE患者预后的临床价值,旨在为改善AECOPD合并PTE患者预后提供更多思路。

1 资料与方法

1.1一般资料 前瞻性选取2019年11月至2022年1月西安工会医院收治的147例AECOPD合并PTE患者为PTE组,其中男80例、女67例,年龄41～89岁、平均(63.10±10.74)岁,病程3～18年、中位数(四分位数)是8.00(5.00,12.00)年。另选取同期西安工会医院收治的100例单纯AECOPD患者为非PTE组,其中男55例、女45例,年龄41～89岁、平均(62.53±11.72)岁;病程3～15年、中位数(四分位数)是8.00(4.25,12.00)年。两组患者性别、年龄、病程比较,差异无统计学意义(P>0.05),有可比性。纳入标准:(1)AECOPD符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识:2017年更新版》[10]中的相关诊断标准;(2)PTE符合《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[11]中的相关诊断标准,即CT肺动脉造影显示直接征象为肺动脉内充盈缺损,部分或完全包围在不透光的血流之间(轨道征),或完全充盈缺损且远端血管不显影,间接征象包括肺野楔形、条带状密度增高影或盘状肺不张,中心肺动脉扩张及远端血管分支减少或消失等;(3)PTE发生时间<24 h;(4)年龄≥18岁。排除标准:(1)既往有栓塞疾病史,如肺栓塞、下肢静脉血栓、心脑动脉栓塞等;(2)有肺部手术史或合并急性呼吸窘迫综合征、肺结核、支气管哮喘等;(3)长期滥用药物,或有药物依赖史;(4)临床资料不完整;(5)近3个月内使用过抗菌药物、抗凝药物、免疫抑制剂等;(6)合并恶性肿瘤;(7)入院前合并严重脏器功能损害,如心力衰竭、终末期肾病、肝衰竭等;(8)妊娠期及哺乳期女性;(9)拒绝随访;(10)合并精神疾病。所有患者或其家属均签署知情同意书。本研究经西安工会医院医学伦理委员会批准[伦审(2018)第068号]。

1.2方法

1.2.1血清sTM、MR-proADM水平检测 收集所有研究对象入院次日清晨空腹静脉血3 mL,3 000 r/min离心10 min(半径8 cm),留取血清,采用酶联免疫吸附试验检测血清sTM(试剂盒购自武汉益普生物科技有限公司,货号:MM-1682H2)、MR-proADM(试剂盒购自江西江蓝纯生物试剂有限公司,货号:JLC19581)水平。

1.2.2资料收集 收集AECOPD合并PTE患者AECOPD严重程度(轻度为只需单独使用短效支气管扩张剂治疗;中度为需使用短效支气管扩张剂和抗菌药物,加用或不加用口服糖皮质激素;重度为需要住院或急诊,重症监护室治疗)[10]、AECOPD临床分级(Ⅰ级为无呼吸衰竭;Ⅱ级为急性呼吸衰竭,但无生命危险;Ⅲ级为急性呼吸衰竭且有生命危险)[10]、吸烟史、合并症、心率、呼吸频率、血红蛋白、白细胞计数、血小板计数、血肌酐、血尿素氮、是否机械通气等资料。

1.3随访和分组 AECOPD合并PTE患者入院后根据AECOPD临床分级[10]和《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[11]接受相关治疗。通过电话或门诊对AECOPD合并PTE患者出院后随访1年(每3个月随访1次),随访截止事件为发生死亡事件或随访至2023年1月。根据患者存活状态分为死亡组和生存组。

2 结 果

2.1PTE组与非PTE组血清sTM、MR-proADM水平比较 PTE组血清sTM、MR-proADM水平均高于非PTE组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 PTE组与非PTE组血清sTM、MR-proADM水平比较[M(P25,P75),pg/mL]

2.2AECOPD合并PTE患者死亡组和生存组临床资料比较 随访1年,147例AECOPD合并PTE患者死亡33例(死亡组),病死率为22.45%(33/147),生存组114例。死亡组和生存组的年龄、AECOPD严重程度、AECOPD临床分级、机械通气情况及血清sTM、MR-proADM水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05),而两组的性别、慢阻肺病程、吸烟史、合并症情况及心率、呼吸频率、血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数、血肌酐水平、血尿素氮水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 AECOPD合并PTE患者死亡组和生存组临床资料比较[n(%)或或M(P25,P75)]

2.3多因素Logistic回归分析AECOPD合并PTE患者死亡的影响因素 以AECOPD合并PTE患者是否死亡(否=0,是=1)为因变量,以表2中P<0.05的指标即年龄(原值输入)、AECOPD严重程度(轻中度=0,重度=1)、AECOPD临床分级(Ⅰ～Ⅱ级=0,Ⅲ级=1)、机械通气(否=0,是=1)及sTM(按所有AECOPD合并PTE患者的中位数1 012.74 pg/mL分层,<1 012.74 pg/mL=0,≥1 012.74 pg/mL=1)、MR-proADM(按所有AECOPD合并PTE患者的中位数212.72 pg/mL分层,<212.72 pg/mL=0,≥212.72 pg/mL=1)为自变量,进行多因素Logistic回归分析。结果显示,年龄增加、重度AECOPD、AECOPD临床分级Ⅲ级、sTM≥1 012.74 pg/mL、MR-proADM≥212.72 pg/mL是AECOPD合并PTE患者死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 多因素Logistic回归分析AECOPD合并PTE患者死亡的影响因素

2.4血清sTM联合MR-proADM预测AECOPD合并PTE患者死亡的临床价值 ROC曲线分析结果显示,血清sTM、MR-proADM单独和联合预测AECOPD合并PTE患者死亡的曲线下面积(AUC)分别为0.789(95%CI:0.715～0.852)、0.786(95%CI:0.711～0.850)、0.884(95%CI:0.820～0.931)。见表4和图1。

图1 血清sTM、MR-proADM单项及联合检测预测AECOPD合并PTE患者死亡的ROC曲线

表4 血清sTM、MR-proADM预测AECOPD合并PTE患者死亡的效能分析

3 讨 论

AECOPD是慢阻肺的一种急性事件,通常因空气污染、呼吸道感染等引起局部或全身炎症反应加重所致,不仅会加重咳嗽、咳痰、气短、喘息等慢性呼吸系统症状,其炎症反应激活还可损伤肺血管内皮引起凝血功能紊乱,导致PTE发生,约16.8%的AECOPD患者可合并PTE[12]。PTE后由于肺血栓不溶、机化及血管重构等机制引起肺血管狭窄或闭塞,可增加肺血管阻力,导致肺动脉压力进行性增加,最终引起左心室肥厚、右心衰竭,严重危及AECOPD患者生命安全[13]。本研究AECOPD合并PTE患者病死率为22.45%,这与苏振磊等[14]报道的26.79%相近,提示AECOPD合并PTE患者病死率较高。提前预测AECOPD合并PTE患者预后,对选择治疗措施和改善预后具有重要意义。

目前研究证实,AECOPD激活炎症反应导致血管内皮损伤和凝血功能紊乱是PTE发生、发展的重要机制[4-5]。血管内皮能分泌多种内皮源性物质参与病理生理过程,炎症反应损伤肺血管内皮后,可促进促炎性细胞因子、凝血因子大量释放,加剧肺血管炎症反应并导致凝血功能紊乱,最终引起PTE[15]。TM是一种抗凝蛋白C辅助因子和凝血酶配体,主要表达于血管内皮细胞,参与炎症、凝血、免疫等多种生命过程,首先TM能结合凝血酶使抗凝蛋白C激活,抑制内皮细胞的促炎信号通路激活,并通过引起凝血因子Ⅴa、Ⅷa降解失活,发挥抗炎、抗凝和促纤溶作用,保护内皮功能;其次TM的N-端凝集素样结构域也能直接结合高迁移率族蛋白B1,抑制核因子κB信号通路激活,进而抑制炎症发生、发展,保护内皮功能;同时TM的富含丝氨酸苏氨酸区域也能下调丝裂原活化蛋白激酶、核因子κB等信号通路活性,抑制炎症发生、发展,保护内皮功能[6]。TM存在血管内皮细胞表面,当血管内皮受损时则会释放入血,sTM是TM的可溶性形式,因此其水平常被作为反映血管内皮损伤的标志物[16]。有研究指出,肺部TM下调可导致新型冠状病毒感染患者肺部炎症浸润和凝血功能障碍[17]。同时临床研究报道,血清sTM水平升高与慢阻肺患者合并深静脉血栓有关[18]。本研究结果显示,AECOPD合并PTE患者血清sTM水平升高,sTM≥1 012.74 pg/mL是患者死亡的独立危险因素,说明血清sTM水平升高会增加AECOPD合并PTE患者死亡风险。分析原因可能是AECOPD合并PTE患者肺血管内皮受损,引起内皮中TM释放入血导致血清sTM水平升高;血清sTM水平升高反映患者肺血管内皮中TM水平降低,使TM不能有效发挥抗炎、抗凝血和促纤溶作用,导致肺血管严重狭窄或闭塞,致使肺动脉压力持续增高,导致死亡风险增加[16]。

ADM是一种由肺、心脏、胃肠道等器官的内皮细胞释放的扩血管多肽,通过旁分泌、自分泌、内分泌等方式在多种病理生理过程中发挥重要作用,研究表明ADM不仅能通过抑制内皮细胞凋亡改善内皮损伤,还能通过促进一氧化氮释放维持内皮细胞功能,抑制炎症细胞因子和凝血因子释放,发挥内皮细胞保护作用[19]。张敏等[20]研究指出,ADM蛋白和mRNA在高氧诱导的肺血管内皮细胞中高表达,能调控细胞外信号调节激酶/蛋白激酶B信号通路,抑制肺血管内皮损伤。SHRESTHA等[21]研究指出,ADM蛋白和mRNA在脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤组织中高表达,敲低ADM表达可加剧小鼠肺血管炎症和损伤。同时有文献报道,ADM的血管舒张作用能减轻肺动脉高压,保护肺功能[22]。ADM是一种不活跃的前体,MR-proADM是ADM产生过程中的代谢产物,相比ADM更加稳定,其水平能更好地反映ADM表达[7]。本研究结果显示,AECOPD合并PTE患者血清MR-proADM水平升高,MR-proADM≥212.72 pg/mL是患者死亡的独立危险因素,说明血清MR-proADM水平升高会增加AECOPD合并PTE患者死亡风险。分析其原因可能是MR-proADM水平升高是机体的一种抑制血管损伤的代偿方式,这也是张敏等[20]和SHRESTHA等[21]研究中发现肺血管损伤后ADM水平升高,而敲低ADM会加剧肺血管损伤的原因。MR-proADM作为ADM的代谢产物,MR-proADM水平越高说明AECOPD合并PTE患者肺血管内皮损伤更严重,需要释放更多的ADM参与肺血管修复,因此MR-proADM水平越高说明AECOPD合并PTE患者肺损伤更严重,故死亡风险更高[23]。

本研究结果还显示,年龄增加、重度AECOPD、AECOPD临床分级Ⅲ级也会增加AECOPD合并PTE患者死亡风险。其原因可能是年龄越大的患者基础功能更差,多病共存,因此死亡风险更高;AECOPD严重程度和临床分级越高表示患者病情更加严重,生命危险程度更高,因此死亡风险更高。最后,本研究通过绘制ROC曲线分析结果显示,血清sTM水平为1 177.79 pg/mL时,预测AECOPD合并PTE患者死亡的AUC为0.789;血清MR-proADM水平为261.39 pg/mL时,预测AECOPD合并PTE患者死亡的AUC为0.786;血清sTM联合MR-proADM预测AECOPD合并PTE患者死亡的AUC为0.884。这说明血清sTM、MR-proADM水平可能成为AECOPD合并PTE患者死亡的辅助预测指标,且联合检测血清sTM、MR-proADM水平能提高预测价值,更好地指导临床提前干预,改善患者预后。

综上所述,AECOPD合并PTE患者血清sTM、MR-proADM水平升高,与患者死亡独立相关,血清sTM联合MR-proADM预测AECOPD合并PTE患者死亡的价值较高。但本研究仅分析了血清sTM、MR-proADM与AECOPD合并PTE的关系,关于sTM、MR-proADM参与AECOPD合并PTE的机制还需进一步研究。